原创 Kathy 基因慧2022年01月21日 08:02
全球数据存储需求量大幅增长，目前储存媒介已无法满足，DNA存储成为最有可能解决存储难题的新型技术之一。基因慧特邀深圳华大生命科学研究院平质博士参与《大咖论健》栏目，与读者分享DNA存储的核心技术及产业展望等见解，详见下文深度对话。
文章 | 基因慧 编辑 | Kathy 审核 | Mark
关键词 | DNA存储；DNA编码算法；DNA合成
划重点
1. DNA存储可以降低超大量数据的存储成本和维护成本；
2. 利用信息学方法进行DNA存储中的随机读取、模糊检索和信息修改等操作，不需要每次都重新合成DNA，还能避免损坏原始样本，降低成本；
3. DNA编码算法的约束条件包括：避免DNA序列中GC含量过高或过低、以及单碱基重复，还应避免形成DNA二级结构等；
4. DNA编码算法应该保证信息存储密度、兼容性和数据恢复稳定性；
5. DNA合成主要方法为化学合成法，目前酶促合成法尚未成熟；
6. DNA存储商业化的突破口在于DNA合成，目前DNA合成成本与效率仍需优化。
DNA存储简析
01
基因慧：有人说DNA存储是真正的生物信息，即BT和IT的真正融合，您怎么理解？它和过往人们对于生物信息学（Bioinformatics）的认知有哪些不同呢?
平质博士：传统生物信息学本质上是数据科学，利用信息学方法，研究生物学中获取的大量数据，属于数据驱动的研究方向。而DNA存储属于用生物学的方法解决信息学的问题，所以“DNA存储是真正的生物信息”这个说法有一定道理。
图1 DNA存储发展历程（来源/华大研究院）
02
基因慧：我们知道DNA存储依赖测序、合成及存储，华大在各自板块都有深入研究和部分产业化，对于三个版块之间的相互影响和发展阶段，可否谈谈？
平质博士：在DNA存储过程中，有时需要读取DNA序列上的信息，可能还会涉及到数据的修改，随后重构DNA序列、再次进行存储，因此，这三个版块其实是一个循环。
合成方面，华大拥有自主研发的高通量DNA合成设备；存储方面，深圳国家基因库可以存储大量DNA样本和数据；测序方面，华大的测序设备可以满足各种通量和不同效率的测序需求。
图2 DNA存储流程（来源/华大研究院）
03
基因慧：DNA存储在国内研发起步还很早，据说您和北京大学、天津大学、哈佛大学等院士级科研团队都有过深入合作，发表了很多专利，可否介绍下这些成果以及它们对DNA存储的影响？
平质博士：在DNA存储的研究早期，研究会更侧重于开发与现有DNA合成以及测序技术更兼容的编码方法。目前的DNA编码方法都有其局限性，例如信息存储密度低、解码恢复不稳定等。深圳华大生命科学研究院自2016开始进行DNA存储的研究，重点关注的也是编码算法的这些局限性，并研发出了Yin-Yang双编码算法。
同时，我们正在研究能否利用信息学工具解决DNA存储中的功能性问题。DNA数据在长期存储过程中，需要进行随机读取、模糊检索和信息修改等操作，读取数据库所有信息会花费大量时间；而常规测序技术需要将信息完全读取，才能进行解码等后续操作。目前已发表的研究成果主要是利用分子生物学工具解决这些问题，效率低、准确性不高，可能会损坏原始样本。
从数据层面、利用信息学工具处理这些问题的优势在于，修改完信息后，不需要每次都重新合成DNA，避免损坏原始样本，而且成本会更低。我们也会研究如何提升测序效率，例如采用单分子测序技术，或者测序过程中，边测序边解码，通过先解码一部分数据，完成“半即时”的数据读取等。
此外，我们还申请了DNA合成的一项专利，旨在提升效率、降低成本。在DNA存储过程中，常规的DNA合成方式采用的是木板印刷原理，需要存储数据时再大量合成DNA；我们的专利采用了活字印刷原理，即提前合成DNA小元件，需要存储数据时，再找出对应元件，完成拼接，形成所需的DNA序列。
DNA存储核心技术——DNA编码算法
04
基因慧：回到您的专业领域，在开发DNA编码算法的过程中，相比一般分析算法，有哪些需要特别考虑的约束条件（例如生化约束等）呢？
平质博士：首先，DNA编码算法需要兼容后续的DNA合成及测序技术，例如，过长的DNA序列无法合成和测序。编码算法的约束条件包括：避免DNA序列的GC含量过高或过低、以及单碱基重复，此外，合成的DNA序列需要进行建库扩增等分子生物学操作，因此，合成的DNA序列不具有稳定的二级结构也是约束条件之一。
第二点是，DNA数据长期存储时可能会产生碱基突变、序列丢失等情况，需要纠错，信息学上的常规方法是利用纠错编码保护数据，从物理层面，也可以将分子拷贝数增高，降低错误率。
今后，在DNA存储研发过程中还需要关注的是，DNA存储正由纯编解码往功能模块实现的方向发展，若在活细胞中进行DNA存储，合成的DNA序列是否会影响活细胞的正常生理功能，活细胞中的酶是否会降解或部分降解合成的DNA序列，都是需要考虑的因素。目前，对于DNA自组装、DNA折纸等技术的研究也正逐渐深入，我们也在考虑是否可以将这些技术应用到DNA存储中。
05
基因慧：能否简单介绍一下常见的DNA编码算法？
平质博士：常见的DNA编码算法有Goldman编码算法、DNA Fountain编码算法等，华大也有自研的Yin-Yang双编码算法。
Goldman编码算法将信息学知识用于DNA存储，引入霍夫曼三叉树概念，将二进制序列转为三进制序列，再转为DNA序列，这种方法的优点是转码后的序列一定不会出现2个或以上的单碱基重复。DNA Fountain编码算法开创性地将信息学中的喷泉码工具用于DNA存储中，并引入了条件过滤机制，在提升信息密度的同时保证了生成出的序列符合合成与测序的要求。
华大Yin-Yang双编码算法基于某种选中的规则簇（共计6144种），基于“阴”和“阳”两种轮转规则，将两条二进制子序列转换为一条DNA序列，在保证信息存储密度的同时，与合成测序技术的兼容性好，且数据恢复稳定。
图3 华大Yin-Yang双编码算法原理（来源/华大研究院）
06
基因慧：华大Yin-Yang双编码算法的命名很有意思，契合中国文化，它重点解决了哪方面的问题，在整个DNA存储系统中会发挥怎样的作用？
平质博士：华大Yin-Yang双编码算法的研发思路，来源于DNA的双链结构。由于自然界中大部分DNA都是双链结构，我们也在思考，是否可以利用两条二进制序列生成一条DNA序列。参考Goldman编码算法和DNA Fountain编码算法后发现，这个思路是可行的，于是在此基础上研发出了Yin-Yang双编码算法。它的优势在于，在保证信息存储密度的同时，兼容性好，且数据恢复稳定，原始信息的码元不需要保证平均分布状态。利用Yin-Yang双编码算法，有利于DNA存储后续步骤的顺利进行。
DNA存储核心技术——DNA合成
07
基因慧：目前，DNA合成的成本仍是一大痛点，您对此乐观吗？解决成本问题、实现DNA存储可及的关键点是什么？
平质博士：DNA合成成本下降是必然的。
IT行业的发展遵循摩尔定律；而测序技术则是基于摩尔定律、又打破了摩尔定律。所以我认为，DNA合成也会遵循摩尔定律，甚至往打破摩尔定律的方向发展。
对于现有的化学合成法，解决成本问题的关键在于试剂能否实现国产化替代，以及能否利用工程学方法降低试剂用量，从而控制成本。此外，酶促合成法是否能进一步降低成本、提高效率，也是值得关注的方向之一。
在DNA存储过程中，若降低对DNA合成错误率的要求，就可以降低成本，随后可以在DNA存储的后续步骤中纠正错误率，但这样做也会导致信息存储密度降低，所以需要多次探索，在两者间达到平衡。
08
基因慧：回到技术上，DNA合成包括化学合成、酶促合成等不同方法，目前的合成方法有哪些特点？
平质博士：传统DNA合成采用的是化学合成原理，即利用固相载体，通过化学循环反应（一般为亚磷酰胺四步合成法），将碱基单体按既定顺序依次连接起来形成单链DNA。该方法经历了近五十年的发展，成熟度高，反应效率稳定。当然，也有其局限性，比如合成效率难以进一步提升，实验室环境要求严格以及试剂毒性可能对环境造成影响等。
酶促合成法是近年来提出的新型DNA合成方法，同样是将碱基单体按既定顺序依次连接起来，但反应是在酶催化下完成的，目前还处于发展早期阶段，有待大量的优化与完善。
表1 常见DNA合成法的对比
09
基因慧：相关专家曾提出不依赖合成完成DNA数据存储，您觉得这个思路落地可能性有多大？
平质博士：在DNA数据存储的过程中，降低对DNA合成的依赖是具有一定可行性的，可以利用一些信息学方式降低DNA合成量，例如图像存储，可以先压缩需要存储的图像，DNA合成量也会随之降低，读取信息时再通过图像增强技术，达到高还原的恢复效果。
DNA存储的展望
10
基因慧：从目前（2022年1月）往后看，多少年后DNA存储可以实现商业化或者规模化应用？
平质博士：我认为未来5至10年左右，DNA存储有可能实现商业化或规模化应用。
2020年DNA存储联盟成立，标志着产业内的头部企业已开始关注DNA存储技术，必然会投入大量资源，推动技术发展；此外，许多数据公司、云计算公司等也非常关注数据存储的效率和新型存储介质的研发。而从国家层面来看，中国、美国和欧洲已经把DNA存储列入战略研究方向。
DNA存储实现商业化的突破口在于DNA合成，因为目前DNA合成的成本和效率与DNA测序有较大差距。当研发出更多高通量和低成本的DNA合成技术后，会更好地推动DNA存储的商业化进程。
11
基因慧：让我们畅想一下，未来DNA存储技术成熟后，最可能的应用领域有哪些？
平质博士：DNA存储的应用场景主要还是超大量数据的长期存储，因为信息存储速度最快的是光电等物理方法，生化方法的存储效率远低于物理储存方法，所以，对于不需要频繁读取信息的冷数据存储来说，DNA是非常合适的存储介质，利用DNA存储可以降低超大量数据的存储成本和维护成本。
我认为未来可能会是一个“三步走”模式：首先，利用DNA存储技术进行冷数据存储；其次，开设专门储存温数据的数据中心；最后，从温数据存储中心中抓取所需数据，并经过云存储等热存储方式传输到用户终端。
12
基因慧：在这些技术路径和应用展望中，华大在DNA存储领域可能会做什么，推动行业发展？
平质博士：华大在DNA存储的编解码、合成、存储和测序这4个核心技术都有自主专利，已初步实现自主的技术闭环，未来的研发方向将会是提升合成和测序效率，降低合成和测序成本，并将DNA存储的技术闭环结合成一个集成化系统。
同时，我们会研究DNA存储系统的功能模块，例如信息的增加、删除、修改、查询和加密等。此外，华大还会推动DNA存储行业标准化，并对DNA存储进行应用示范，例如大批量数据的灾备存储、DNA存储与现有存储设备稳定性的对比等，让大众充分了解DNA存储的颠覆性优势。
13
基因慧：数据设备公司在DNA存储技术研发以及商业化的过程中扮演着怎样的角色？
平质博士：数据设备公司（例如西部数据）可能会从现有存储设备的角度出发，提出存储架构、存储方案设计等方面的思路，有利于推动DNA存储技术的发展。
14
基因慧：感谢您接受基因慧的专访，最后您有什么想补充的，或者对基因慧数万读者说的呢？
平质博士：DNA存储是一门多学科交叉的技术，生物学、信息学、数学、计算机、材料、物理等学科的研究人才，都有机会加入DNA存储的研究当中，希望各学科的科研人才能够集思广益，推动DNA存储技术发展，造福社会。
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☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员
☆ 连续四年发布基因行业蓝皮书
☆ 主办数字健康私董会、大湾区生命健康创新论坛
☆ 广东省精准医学应用学会政策研究应用分会常委