北京时间2019年11月19日，Novo Nordisk（生物制药公司）与Dicerna Pharmaceuticals达成研究协议，利用Dicerna Pharmaceuticals的GalXC™平台共同来发现和研发RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗慢性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，2型糖尿病，肥胖症以及罕见疾病。本文根据相关公开资料进行初步分析，欢迎留言讨论。
基因黑科技RNAi攻克临床难题，受药厂数十亿美元投入
图：“基因+药”（来源/网络，下同）
一、药厂38亿美元合作RNAi
随着RNAi技术的发展，越来越多的药厂不惜花下重金，通过RNAi技术来研究药物的研发和利用。
北京时间2019年11月19日， Novo Nordisk（生物制药公司）与Dicerna Pharmaceuticals达成研究协议，利用Dicerna Pharmaceuticals公司的GalXC™平台共同来发现和研发RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗慢性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，2型糖尿病，肥胖症以及罕见疾病。
由于Novo Nordisk计划通过合作意在开发10种或更多产品，其投资潜在的总价值将近高达38亿美金。
合作中，Dicerna和Novo Nordisk双方表示，他们打算使用Dicerna的肝脏靶向GalXC技术，着眼于探索和评估30多个肝脏靶标，使用针对肝脏的基于GalXC的化合物来实现RNAi疗法的皮下递送，这种疗法旨在与肝细胞上的受体特异性结合，从而导致内化并进入细胞内发生RNA干扰作用。
Fambrough说，“GalXC使我们有可能创造出高效、安全、高选择性的RNAi疗法，该疗法对特定基因和肝细胞都有选择性”。
二、目前已获得批准的RNAi药物
RNAi技术的逐渐成熟，使得各大药厂都想利用这个新技术研发新药来实现对疑难杂症的治疗，目前在研或是已经经FDA批准上市的一些RNAi代表性药物。
表：目前在研或是经FDA批准上市的RNAi代表性药物 (1)
■ 全球第一款RNAi药物
2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准首款RNAi药物Onpattro用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病变的成年患者，这是美国首个批准用于治疗该适应症的药物。
■ 全球第二款RNAi药物
2019年11月20日，FDA已经批准了RNA干扰药物Givosiran（Alnylam Pharmaceuticals’Givlaari）用于治疗成人急性肝性卟啉症（AHP）。其余一些药物还在临床实验阶段。
三、RNAi是什么呢？
RNAi的研究历程中，RNAi在2002年被Science 杂志评为的十大科学进展之一。2004年9月，Science 首次刊登了美国科学家Andrew Z. Fire与Craig C. Mello等人撰写的关于RNA干扰的成果文章。Andrew Fire和Craig C. Mello因在RNA干扰线虫方面的研究而获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。
随着诺贝尔奖的诞生，越来越多的研究者着眼于RNAi的技术，那么RNAi是什么呢？
RNAi是一种基因调控机制，由一系列核糖核酸诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)介导，可以针对任何特定的基因。
小的调控RNA分子组装成RISC并引导复合物与靶mRNA转录本互补结合。一旦RISC装载了小的调控RNA，它可以通过几种不同的机制来沉默目标基因，包括不完全互补的mRNA的翻译抑制和降解，以及完全互补的mRNA的序列特异性裂解 (2, 3 )。
图：RNAi在基因表达的调控作用
通俗来讲，RNAi指我们通过内源性或是外源性的双链RNA（dsRNA）介导，特异性结合相应序列的mRNA并将其降解，导致靶基因的表达沉默，是属于转录后水平的基因沉默。
目前，RNA干扰机制的发现彻底改变了实验基因的调控。研究者可以很容易设计并且快速合成siRNA靶向互补mRNA序列。与临床相关的是，与靶分子结合的药物相比，同一siRNA分子在连续几轮碱基配对中靶向多个mRNA分子。
因此，RNAi机制的发现为开发基于RNAi的疗法奠定了基础。
四、RNAi的研究历程
图：RNAi的研究历程
从1972到1998年，从正义与反义RNA的研究到RNAi提出，经历了26年。RNAi的发现解释了植物和真菌中一直令人疑惑的的基因沉默现象，并开启了一场生物学革命，最终证明non-coding RNA是多细胞生物中基因表达的中心调控因子 (4)。
2001年，Elbashir和Caplen报道了21-22个核苷酸(nt)的 dsRNAs可以在哺乳动物细胞中诱导RNAi沉默且不会引起非特异性的干扰素反应。这些siRNA很快成为生物研究中普遍存在的工具。
对药物开发人员来说，siRNAs的效力和应用广泛性、抑制编码蛋白质的基因的前景都被证明是非常诱人的，不容忽视。到2003年，已经有多家药物公司成立，来研究RNAi的治疗潜力。
不幸的是，首次使用未经修饰的siRNAs药物进行的临床试验产生了与免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应 (5, 6)。第二波临床试验，例如首次证实系统给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的剂量限制的毒性和治疗效果不足。结果，2010年早期一些知名制药公司退出了RNAi领域，造成了该行业的金融危机 (7)。
后续的研究中，研究者从以前的临床失败中吸取教训，着力在序列的选择，化学配方以及传递机制方面进行研究，并取得很大进步。
2018年8月10日，首款RNAi药物Onpattro上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病变的成年患者。2019年11月20日，第二款RNA干扰药物Givosiran（Alnylam Pharmaceuticals’Givlaari）上市，用于治疗成人急性肝性卟啉症（AHP）。
目前RNAi疗法，正是药界研究的香饽饽。
【结语】
由于RNAi作用的高度特异性，有可能特异地抑制致病的突变等位基因，所以RNAi在疾病的基因治疗上有广阔的应用前景。
RNAi技术的应用，不仅能推进人类新药开发、医学研究（例如器官移植）、神经系统研究等领域，同时还能利用RNAi技术来抑制基因的异常表达，为治疗癌症、精神病等疾病提供了新思路。
尽管在RNAi的研究中，取得了当前的成功。同时大家都很清楚，在临床环境中，如果使得RNAi治疗药物能够被全身性输送（例如传递到非肝脏、非肾脏组织等）变得可行，那么RNAi疗法可能会产生更大的影响。
这就要求化学家和生物学家之间进行更紧密的合作，以开发利用微妙的生物途径方面的解决方案。
参考资料：
1）C. Morrison, Alnylam prepares to land first RNAi drug approval. Nat Rev Drug Discov 17, 156-157 (2018).
2）A. J. Pratt, I. J. MacRae, The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine. J Biol Chem 284, 17897-17901 (2009).
3）J. C. Burnett, J. J. Rossi, RNA-based therapeutics: current progress and future prospects. Chem Biol 19, 60-71 (2012).
4）R. L. Setten, J. J. Rossi, S. P. Han, Author Correction: The current state and future directions of RNAi-based therapeutics. Nat Rev Drug Discov, (2019).
5）M. E. Kleinman et al., Sequence- and target-independent angiogenesis suppression by siRNA via TLR3. Nature 452, 591-597 (2008).
6）J. DeVincenzo et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled study of an RNAi-based therapy directed against respiratory syncytial virus. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 8800-8805 (2010).
7）D. Haussecker, The Business of RNAi Therapeutics in 2012. Mol Ther Nucleic Acids 1, e8 (2012).
（封面图来源/摄图网授权购买）
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