关键字：生物钟 诺贝尔奖2017
生理学或医学奖 生物节律基因
用时：约5分钟
编 辑：芒果
校 对：十一郎
2017诺贝尔生理学或医学奖已于瑞典当地时间10月2日11:30（北京时间10月2日17:30）正式揭晓，该奖项授予美国科学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬，以表彰他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就。
1、获奖人介绍
JEFFREY C. HALL US
（杰弗里·霍尔 美国）
美国遗传学家。1945年生于美国纽约，1971年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，于1974年成为布兰代斯大学教员。于2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984年他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。
MICHAEL ROSBASH US
（迈克尔·罗斯巴什 美国）
美国遗传学家。1944 年生于密苏里州。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因，1990年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。 1998年，在果蝇中，他们发现了周期基因和时钟基因。 2003年当选为美国国家科学院院士。
MICHAEL W. YOUNG US
（迈克尔·扬 美国）
美国遗传学家、美国国家科学院院士。1949 年生于佛罗里达州。1975年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位，1978年起任洛克菲勒大学教员，后成为该校副校长。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984年他的团队克隆出果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。
2、获奖项目介绍
从果蝇身体分离出控制生物节律的基因
今年的诺贝尔生物学奖获得者们从果蝇身上分离出了一种基因，这种基因用来控制果蝇的日常生物节律。1984 年，Jeffrey Hall 和 Michael Robash（当时两人在波士顿的布兰迪斯大学）和洛克菲洛大学的 Michael Young 紧密合作，成功地分离出了 period 基因。他们把这个基因编码的蛋白其名为“PER”。他们发现，这种基因可以使得果蝇在白天时对体内的一种蛋白质进行编码，在晚上 PER 会在果蝇体内聚集，到了白天又会自动分解。所以 PER 的浓度会循环震荡，周期为 24 小时，和昼夜节律相同。随后，研究人员又发现了这种机制的其他蛋白质组分，从而揭示了到底是一种怎样的机制使得细胞内的生物钟持续工作。而这种细胞内机制同样作用于其他多细胞生物，包括人类本身。
植物体内或也存在生物钟
大多数的生物可以预测并适应环境中的日常变化。在18 世纪时期，法国科学家 Jean-Jacques d’Ortous de Mairan 将含羞草置于恒定黑暗的环境下。他发现，含羞草叶片的活动仍能保持 24 小时的波动性变化。植物似乎都有自己的生物钟，那次发现也被认为是生物具有内源生物节律的最早证据。
图丨含羞草的生物钟现象
含羞草叶子会在有日光的白天张开，在没有日光的夜晚合闭。Jean-Jacques d’Ortous de Mairan 通过实验证实, 在持续黑暗条件下, 含羞草叶片开合现象依然保持着如同昼夜周期下同样的节律性。
PER蛋白自我调节的周期节律
另外一个亟待解决的重大课题，就是 PER 这个蛋白如何保持稳定的震荡周期。Jeffery Hall 和 Michael Rosbash 提出了一个假说：PER 蛋白可以让 period 基因失去活性。换句话说，PER 和 period 形成了一个抑制反馈的环路，PER 可以抑制基因合成自己，这样就形成了一个连续，循环的节律（如下图）。
图丨 period 基因反馈条件的简单示意图。
在这幅图里，period 基因经过了一个完整的 24 小时周期。当 period 基因有活性的时候，可以合成 period mRNA，后者进入细胞质后开始合成 PER 蛋白。PER 又会进入细胞核，逐渐积累，抑制 period 的活性。这样就形成了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。
PER 蛋白质只有从细胞质进入细胞核，才能抑制 period 基因。Jeffery Hall 和 Robash 的研究表明，每当晚上的时候，PER 蛋白会在细胞核里积累，但是它是如何进入细胞核的？1994 年，Michael Young 发现了第二个节律基因：timeless。Timeless 可以编码 TIM 蛋白，同样为正常节律所需。Young 做了一个漂亮的实验，发现 TIM 会结合到 PER 上，然后两个蛋白可以一起进入细胞核，并且在那里抑制 period 基因的活性（如下图）。
图丨参与调节生物钟的分子的简单示意图
以上的研究揭示了细胞蛋白水平为什么会出现震荡，当然还有问题。这种震荡的频率周期为什么维持在 24 小时？Michael Young 又发现了一个基因 doubletime，可以编码 DBT 蛋白。DBT 可以延迟 PER 蛋白的积累，这解释了为什么震荡的周期为什么会稳定在 24 小时左右。
这三位新科诺贝尔奖得主的研究阐述了生物钟的理论基础。在随后的几年里，其他一些分子也被发现，进一步解释了生物钟的机理和稳定性。例如，他们三人还发现了其他一些蛋白可以维持 period 的活性，以及外界的光如何调节生物钟。
3、如何通俗地解释2017诺奖生理学或医学奖
昼夜节律（circadian rhythms）是指生命活动以24小时左右为周期的变动，又称近日节律。我们体内的生物钟，在一天之中的不同时段，对我们的生理功能进行着非常精准的调节，例如行为、激素水平、睡眠情况、体温，以及新陈代谢等。当我们所处的外部环境于我们体内的生物钟出现不匹配的情况时，身体就会马上反应出不适症状，比如乘机穿越数个时区导致的“时差”。此外，还有迹象表明，如果我们的生活方式与生物钟开始出现偏差时，患上各种疾病的风险也会随之增加。
总之，该吃饭吃饭，该睡觉睡觉，不要熬夜！否则，身体会生气的~~~
参考资料：
1. 文中部分内容来自“生物360”；
2. Scientific Background Discoveries of Molecular Mechanisms Controlling the Circadian Rhythm（在微信公众号前台回复“2017诺奖”即可获得论文原文下载方式）
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