30万样本研究！基因预测肥胖，0-8岁最易感 | 生命探哨

图1：本研究的摘要示意图，来自《Cell》

近期知名学术期刊《Cell》报道，麻省总医院（MGH）基因组医学中心主任Sekar Kathiresan博士团队研发了一种多基因预测模型（Predictor），可以预测肥胖易感性，准确地说，对超过30万从婴儿到中年人的大样本，量化210多万种常见基因突变与肥胖（BMI）之间的关系。

使用肥胖预测预测模型的结果表明，有些人比其他人更容易患肥胖症。得分在前10％的人平均比得分末10％的人平均重29磅，发生严重肥胖的可能性高25倍。

 

一肥胖到底对健康多大危害？

对195个国家、6850万人（从儿童到成人）、25年（1980年-2015年）的研究标明，自1980年以来，肥胖的患病率在70多个国家翻了一番，并且在大多数国家不断增加。高BMI在全球范围内导致400万人死亡。2015年，共有1.077亿儿童和6.037亿成年人肥胖，其中，中国和印度的肥胖儿童人数最多，而美国和中国的肥胖成人人数最多。来自《新英格兰医学》期刊报道[4]。

2016年12月27日，英国公共卫生部（PHE）发布了英国健康调查的最新分析。在1991-93到2011-13之间，超重或肥胖者的比例从男性的66.7％增加到76.8％，从54.·8％增加到63.4%。来自《柳叶刀》期刊报道[3]。

严重肥胖影响了美国8％的成年人， 在印度和中国，这个数字为1%（虽然比例低，但基数大）。30年后，严重肥胖的患病率在这些地区比过去增加了100多倍。来自本研究的作者在《Cell》上的陈述[1]。

 

二多基因如何预测肥胖风险？

该研究使用全基因组风险评分（genome-wide polygenic score, GPS），根据患者的基因突变将患者分为不同的风险：类别单个基因突变引起的疾病比较罕见；更常见的是包括心血管疾病，II型糖尿病和部分脑疾病等由常见和低频遗传变异组合引起，其中大多数仍未知。每个基因变异的影响都很小，但是，它们合在一起可以显示一个人的整体风险。

图1：基于全基因组多基因评分的肥胖风险评估，验证和测试

为了创建GPS（全基因组风险评分模型）：

1）从迄今为止发布的最大肥胖GWAS研究中获得了BMI的2,100,302种遗传变异体的平均效应结果[6]

2）根据GWAS观察到的统计显著性的效应大小和强度，基因变异与附近的其他变异之间的相关程度以及变异与非变体的比例，来调整参数，重新加权每个基因变异。

3）因为这个调整参数的最佳选择很难先验地知道，所以测试了5个值的范围，根据之前Vilhjálmsson等人的推荐[7]。

4）通过英国生物银行（UK Biobank）的119,951名中年成人参与者的验证数据，来我验证这5个参数值，并通过测试在集中预测BMI的能力来选择进一步分析的最佳参数。

图2：全基因组风险评分（GPS）分布与BMI，体重和重度肥胖的关系

根据GPS十分位数对人群进行分层，并发现了关于BMI，体重和肥胖患病率的显显著梯度（图2）。在GPS最高十分位数的28,784（5.6％）中有1,621个存在严重肥胖，而最低十分位数为28,834（0.2％）中的69个，相当于严重肥胖风险的25倍梯度（p <0.0001）。

 

三预测结果如何，我们可以学到什么？

多基因遗传

肥胖被认为有可遗传的成分，“先天性DNA变异增加某些人肥胖易感性，也保护某些个体免于肥胖。”在极少数情况下，遗传对肥胖的易感性可能是由单个基因突变引起的，如MC4R基因；但多数情况，肥胖的遗传易感性可能源于多种变异的累积效应，这和其他复杂疾病意译。

 

0-8岁更是肥胖易感期的黄金时期

数据显示，当孩子们进入学前班时，预测肥胖风险的分数的影响开始显现，这让作者Kathiresan博士都感到惊讶，他将0-8岁称为“肥胖易感性的黄金时期”。“

 

分数只是预测风险，不能用于临床

本研究中的肥胖易感分数预测了儿童早期体重的显著差异，以及随后几年体重轨迹和发生严重肥胖风险的显著差异。但，它只是预测风险。事实上，17％的高危人群保持正常体重。

 

从出生时识别肥胖高危人群，为公共卫生提供依据

对于像冠状动脉疾病、乳腺癌等患病人群，比正常人的风险翻了两倍，这将进一步仅用于临床的观察和研究中，未来指导这类病人以及更多大众的健康管理和疾病治疗及预防。“从出生时起识别高危人群的能力可能有助于预防肥胖的目标策略，增加影响或降低成本，”Khera说，这对于从年轻群体中开始的公共卫生干预至关重要，包括学校的健康食品供应、教育等。

 

识别基因决定的特质，减小个体心里负担及无效干预

从人文角度，Khera还谈到，许多人因为严重肥胖被指责缺乏意志力等心理的阴影面积很大（意译）。这项研究，除了向具有多基因肥胖高危的人提供重要的健康信息之外，可能有助于在社会中消除伴随其他健康并发症的高风险肥胖人群，因为预测分数确定了一个发生严重肥胖的风险显著增加的人群，这提高了有针对性干预的可能性。

 

人群异质性该样本来自于英国生物银行（UK Biobank）大型观察性研究，从2006年开始招募了来自英国各地的502,617名40至69岁的人[5]。其中，确定了407,969个具有基因分型阵列和BMI数据的欧洲血统的个体。英国生物银行的个体接受基因分型，其中两个密切相关的基因分型阵列由分散在基因组中的800,000多个遗传标记组成。使用Haplotype Reference Consortium v1.1，UK10K和1000 Genomes估算其他基因型。为了分析具有相对同质性的个体并且由于非英国个体的百分比很小，本分析仅限于白人英国血统个体。

 

编后记  

1. 从科研上，这里除了研究不同人群异质性外，对于父亲和母亲的在肥胖方面的不同遗传效应可以作为一个维度；同时，除了多基因的遗传因素，后天的微环境可以作为因或果的关联研究。之前有过不少报道，此处不做赘述。P.S. 本人是”干吃不胖“的类型，苦于增肥无效（此处可能听到扔鸡蛋声），一直以来对”基因+肠道微生物”与肥胖的关系及干预感兴趣也有产品需求，如果合适的临床研究，可贡献多组学真实样本。

2. 从技术转到产品上，也许国内DTC（直接面向消费者）基因检测企业会考虑增加或更新肥胖预测模型，满足当下切实需求。特别是对于新生儿的家庭健康管理场景。这里需要企业管理者/投资者整合基因之外的多组学资源及对于较长时期产出的耐心。所以，创投DTC盈利者属于中长期不下牌桌且活着的人。

3. 从产业上，国内除了熟知的DTC企业包括23魔方、WeGene、水母基因之外， 数十家企业涉猎（代理和二三线城市概念炒作商不算），包括贝瑞基因（ 000710.SZ）旗下的圆基因开业邀请了梁咏琪等一线明星助阵，肿瘤液体活检企业海普洛斯低调创立了“小海码基因”品牌。而华大基因（300676.SZ）在投资知因盒子外，也投资了WeGene。过去两年Player之间的竞争模式是价格战，目前走重体量化和跨界大众娱乐渠道。对比美国基因巨头Illumina，投资创建了Helix平台式DTC企业，初始化就包括了移动手环、营养干预、文化创意类企业和产品开放式合作。这与企业文化和投资文化相关。后者的模式可能是国内DTC巨头的归宿。

4. 从政策决策上，期望这篇文章中的研究可以给国内DTC政策制定提供参考。一方面，DTC对于大健康应用场景广阔（大于临床），需尽快制定指南或初步决策，以免信息不对称可能带来基因行业的“魏则西事件”；另一方面，在模式建构中需要临床来建立诊断标准，同时也需要拓宽思维以大样本和多组学研究的新思路，直取公共卫生的健康预防标准。当然，这点和第3点类似。愿景和实践之间，需要资本、产业链和产业联盟的推进，非独家企业能为。我们在产业研究、市场调研和培训上可参与合作。

（注：以上仅代表作者或编者观点，仅供学术探讨，不代表平台官方意见和投融资等决策依据）

 

参考资料：

1）Amity V.Khera et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood, Cell（2019）, VOLUME 177, ISSUE 3, P587-596.E9

2）Julianna Lemieux, Sophia Ktori，Genetic Basis of Obesity Carries Weight

3）Obesity and diabetes in 2017: a new year, The Lancet

4）Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years The GBD 2015 Obesity Collaborators，N Engl J Med 2017; 377:13-27

5) Sudlow C. et al. UK biobank: an open access resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of middle and old age. PLoS Med. 2015; 12: e1001779

6) Locke A.E et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015; 518: 197-206

7) Vilhjálmsson B.J. et al. Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores. Am. J. Hum. Genet. 2015; 97: 576-592 

 

 相关阅读