miRNA治疗开启癌症治疗的新时代

关键词:miRNA治疗

肿瘤  化学修饰 导入系统

miRNA靶标 临床试验

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图:microRNA在生命活动中参与转录后基因表达调控,来自NIH

在发现第一个microRNA(miRNA)后的二十多年里,miRNA生物学领域已经大大扩展。基于多个癌症病例的功能学的研究证实,miRNA失调与癌症存在因果关系,miRNA可以作为肿瘤抑制剂或癌基因(oncomiR)。miRNA模拟物和靶向miRNA的分子(antimiR)在临床前发展中显示出极大的前景。

几种miRNA靶向治疗已经达到临床开发:

  • 肿瘤抑制剂miRNA miR-34的模拟物其达到用于治疗癌症的临床I期试验
  • 针对miR-122的antimiRs,其达到用于治疗肝炎的II期试验
关于miRNA

图:miRNA的形成,来自doi:10.1038/nrd.2016.246

miRNA是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,可调节其他基因的表达,但无法进一步转译成蛋白质的RNA,属于非编码RNA。miRNA通过与目标信使核糖核酸(mRNA)结合,进而抑制转录后的基因表达, 在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用。miRNA从初级转录本(primary transcript),也就是pri-miRNA,转变成为称为pre-miRNA的茎环结构,最后成为具有功能的miRNA。 第一个miRNA是1989年Victor在秀丽隐杆线虫 ( C. elegans) 发现 lin-4 miRNA。miRNA分子的一端折回来形成不完全的互补配对,形成典型的”发卡结构”。

图:miRNA的“发卡”结构,来自wiki

miRNA和癌症微环境

肿瘤微环境中的细胞,如内皮细胞,成纤维细胞和免疫细胞,通过分泌调节肿瘤微环境生理(包括缺氧,pH和炎症)的因子与癌细胞相互作用。miRNA通过靶向参与这些相互作用的几个基因来调节这些相互作用,作为促进肿瘤的信号。

miRNA和癌症相关的成纤维细胞(CAF)

CAF为癌细胞在初始恶性肿瘤和转移过程中粘附和生长提供了基质框架。已知在将正常成纤维细胞转化为CAF中起作用的重要miRNA之一是miR-320。正常成纤维细胞中miR-320的下调导致mRNA靶标ETS2(癌症特异性转录因子)的增加,导致包含致癌性分泌蛋白的蛋白酶例如基质金属蛋白酶(MMP)的增加。虽然没有测试,成纤维细胞中miR-320的替代可以具有有意义的抗转移作用。

 miRNA和炎症 

肿瘤微环境中的炎症通常通过改变成纤维细胞表型而促肿瘤发生和血管生成和癌细胞的侵入。 miRNA可以显著增加炎症相关蛋白如NF-κB的表达,导致微环境中的肿瘤前期变化。 LIN28- let-7介导的细胞因子白介素-6级联的去抑制,导致癌细胞中NF-κB的活化,这导致炎症信号的进一步增加。通过let-7模拟物的递送在肿瘤微环境中破坏这种正反馈环可导致剧烈的效应。 let-7在癌细胞中的表达减少增殖并增强凋亡,并且当在肿瘤微环境中的细胞中表达时,可以减少炎症,导致对于肿瘤生长较不利。 miR-155是关键的致癌miRNA,靶向SHIP1,一种参与免疫应答调节的蛋白质81。 临床前模型中,用pH诱导的跨膜定位肽缀合的antimiR-155治疗导致显着的肿瘤减少。 总之,在靶向已知在癌细胞中具有促肿瘤功能的miRNA之前,需要首先仔细评估它们在肿瘤微环境的细胞中的作用。以综合方式测试这样的miRNA的作用将提供关于miRNA的背景依赖性功能的信息,并且将有助于鉴定用于癌症治疗的合适靶标。

miRNA治疗的化学修饰

1. 基于miRNA的治疗剂

  • miRNA模拟物

miRNA模拟物是与相应的miRNA序列匹配的合成双链小RNA分子,因此功能上旨在补充疾病中丢失的miRNA表达。

  • miRNA(也称为antimiR)抑制剂

antimiR是单链的基于第一代反义寡核苷酸(ASO),其已被设计为靶向mRNA或用锁定核酸(LNA)修饰。具有2′-O-甲氧基乙基修饰的AntimiR也称为拮抗剂。这些合成的小RNA分子具有与待抑制的miRNA互补的序列,并通过与其强烈结合而阻断相应miRNA的功能。

多年来,通过对核苷酸主链的化学修饰,已经实现了miRNA模拟物和antimiR的结合亲和力、稳定性和靶调节作用的显著改进。

2. miRNA化学修饰的挑战和策略

基于RNA的治疗策略(包括单链或双链寡核苷酸)的挑战之一是通过血清中或细胞内吞细胞区室中的核糖核酸酶降解寡核苷酸的可能性

为了避免细胞内的降解的问题,已经研究了两种不同的策略:

  • 改变寡核苷酸化学性质,可以通过甲基化或LNAs,来修饰核苷酸或RNA骨架,或通过添加硫代磷酸酯类基团
  • 开发用于包封RNA以用于保护和允许内体逃逸的递送载体。目前可用的商业miRNA模拟物通常通过过客链(passenger strand)的甲基化修饰以增加稳定性,并且使用LNA化学修饰抗miR。然而,开发化学修饰的miRNA治疗剂的大部分努力致力于antimiR的开发。
癌症等疾病治疗的临床前模型中miRNA靶标

包括知名的let-7家族,miR-34a, miR-143等,对应多种实体瘤癌症、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴性白血病、丙型肝炎等疾病和癌症的治疗。

表:癌症等疾病治疗的临床前模型中miRNA靶标,来自doi:10.1038/nrd.2016.246

miRNA治疗的导入系统
  • 病毒载体
  • 聚丙交酯共乙交酯颗粒(Poly(lactide-co-glycolide) particles)
  • 中性脂质乳剂 (Neutral lipid emulsions)
  • 中性脂质体1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(Neutral liposome 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine)
  • EnGeneIC 载体纳米细胞(EnGeneIC Delivery Vehicle nanocells)
  • 合成聚乙烯亚胺
  • 树枝状聚合物
  • 环糊精
  • 聚乙二醇
  • 壳聚糖
  • N-乙酰基-D-半乳糖胺
miRNA治疗的关键步骤

 

图:miRNA治疗的关键步骤,来自doi:10.1038/nrd.2016.246

miRNA治疗包括:

  • 通过分析患者样品,选择的miRNA候选物
  • 使用组织培养阐明miRNA候选物对疾病的生物学和相关性
  • 基于体内模型的验证。目前,有几个公共数据库(比如mirbase,miR2Disease,miRCancer,mirtarbase等),包含来自各种健康和疾病组织的基因组和蛋白质组数据。将这些数据与生物验证结合可以有助于鉴定有希望的候选miRNA。
  • 体内应用的miRNA模拟物和antimiR的化学修饰和递送系统的开发。通过化学修饰,例如添加2′-O-甲基或锁定核酸(LNA)。除了对小RNA分子的化学修饰之外,已经开发了几种包封方法,改进向疾病部位的递送。一些常用的递送系统是脂质纳米粒子,例如中性脂质乳液(NLE)或具有连接的靶向部分的树枝状聚合物复合物。将这些递送系统翻译成临床的关键挑战是潜在的免疫刺激效应和缺乏特异性靶向疾病部位。
  • 使用啮齿动物和非人灵长类动物模型的严格的疾病特异性体内测试。需要仔细评估毒性数据和目标评估,以避免临床试验中的早期失败。
miRNA治疗的临床试验

图:miRNA治疗的临床试验,来自doi:10.1038/nrd.2016.246

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参考:

1)MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases

2)Bartel, D. P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 116, 281–297 (2004).

3)Lee, R. C., Feinbaum, R. L. & Ambros, V. The C. elegans heterochronic gene lin‐4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin‐14. Cell 75, 843–854 (1993). Discovery of the first miRNA, lin‐4, and elucidation of its function in development.

4)Reinhart, B. J. et al. The 21-nucleotide let‐7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature 403, 901–906 (2000). Discovery of the second miRNA, let‐7, and description of its role of in the development of C. elegans.

5)Pasquinelli, A. E. et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let‐7 heterochronic regulatory RNA. Nature 408, 86–89 (2000).

 

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  1. #1

    这样的综述很好,miRNA又登上历史舞台,谢谢分享。

    lova8个月前 (02-27)回复