FDA警示基因公司的真相是……

 

在基因诊疗等新兴技术转化和应用过程中,不规范滥用和因噎废食都可能是“过犹不及”。如何客观面对热点事件,关系到单个机构甚至整个产业的发展节奏,更关系到决策者的理性措施,以及老百姓对常识的认知。

 

 一、“FDA警示函”事件的还原FDA在2019年4月发出的这封公开信是针对一家叫 Inova 基因组实验室,认为其基因检测用药指导产品MediMap存在过度宣传和不严谨的流程(见参考资料[2]),强调了临床询证以及临床医生参与的重要性,但被个别媒体过度解读对基因检测方法的质疑。

首先,我们先看看FDA质疑Inova基因组实验室的地方:

 

1. FDA认为 Inova 基因组实验室官网上宣传的MediMap等基因检测产品没有获得FDA营销许可或批准。 

2. FDA认为Inova官网存在以下过度宣传:

1)MediMap减少某些药物的副作用,帮助患者选择正确的药物和正确的剂量,通过测试患者对某些疾病的药物的接受度而避免临床处方反复试错。

2)MediMap的基因检测报告可以提供“可行的和信息性的指导”以及“医务工作者可以自信地使用这些结果来做出治疗决定。” 这里FDA举出例子,例如CYP2C19基因型对药物依他普仑(escitalopram )和舍曲林(sertraline)的反应之间的关系尚未建立,并未包含在FDA批准的药物标签描述里。

 

3. MediMap基因检测可由实验室的医生,并将检测结果直接提供给患者。这可能导致患者在没有医生参与的情况下不适当地增加、减少或停止药物,这对患者的健康安全造成重大风险。

FDA强调了Inova公司存在的三个问题:基因检测用药指导产品MediMap并未获批,MediMap的药物疗效评估等功能夸大,以及直接向患者提供基因检测报告过程中缺乏临床医生的参与。

这件旧闻近期被提出来,和另外一条与Myriad的新闻有关。根据彭博社报道(见参考资料[5]),即FDA要求Myriad公司的基因检测产品GeneSight(辅助指导抗抑郁药的用药)做“必要的调整(requested changes)”,FDA认为遗传变异与药物效应之间的关系尚未确定。

 

二、事件背后的综合原因及本质

曾就职于INVITAE、现任安吉康尔CEO的李阳博士谈到,自从FDA当年把LDT切分给CMS管理之后,只要不涉及用药推荐且合乎CLIA体系,FDA不会插手LDT管理。Myriad自上世纪90年代成立以来最主要的产品是基于LDT的遗传性乳腺癌卵巢癌(HBOC)基因诊断,因为不涉及用药的指导,所以并不属于FDA管辖。但该业务在近年受到Invitae等新型公司的冲击,增长趋缓。2016年Myriad通过收购Assurex获得其精神类药物基因组产品GeneSight,于近期拿到全球最大医保公司UnitedHealthcare的医保覆盖批文,预计在10月1日开始推广。在FDA看来GeneSight的过快发展明显过界。

类似的,对于FDA警告Inova公司事件而言,FDA药物评估中心主任Janet Woodcock博士谈到。“虽然我们致力于支持这一领域的创新,但我们也将保持警惕,防范潜在的风险,因此发布这封警告信。

综合而言,是个别企业为了市场发展而在产品推广上过界,因此带来监管机构为了防范风险而采取的警示措施。

事件背后的本质原因包括三点:一是产业发展早期阶段,部分产业机构对遗传咨询等专业知识的不了解、缺乏敬畏或者存在侥幸心理。同时,而目前国内为了避免医疗事故纠纷,基因检测送样和报告发放往往发生在患者和检测机构之间,再辗转将信息传回临床医生,而未形成完整的流程。二是极度缺乏专门的遗传咨询人才,美国自80年代初期开始逐渐建立遗传咨询体系(包括学位教育和专业资格认定,继续教育和培训考核),而我国在2014年才将医学遗传科纳入了住院医师规范化培训管理体系。三是基因技术快速发展及临床需求带来监管的难度。包括LDT在内不同模式给FDA也带来监管困惑,在对Inova实验室的警告函中,FDA强调,虽然对LDT一般不会强制执行上市前审查。 但面对重大卫生问题(风险)时,执法机构仍要对LDT行使自由裁量权。而国内自2014年叫停NIPT(无创产前基因检测)又半年后恢复,如今处于观望阶段。

 

三、从中可以学到什么?应该做些什么?

一方面,第三方检测机构在临床基因检测应用推广阶段,应重视严谨的临床研究和产品资质,否则可能重蹈“魏则西事件”的覆辙。某医科大学副书记在接受基因慧采访谈道:“基因检测应用临床离不开循证医学证据,需要测序后的科学数据解读和遗传咨询”。无论是上市公司还是初创机构应该认识到,当前的基因行业发展仍以技术为核心,科学严谨的态度是品牌基础,如果在市场推广中跨越“红线”是对自我和行业的挖坑。例如,FDA的警示意见随之带来Myriad Genetics 的市值“蒸发”43%,股价发生自2000年以来最大的单日跌幅。

当然,这里也应客观了解到国内高通量基因检测产业化不过12年,临床基因检测的规模化不到5年,新兴产业发展又需要经过一个阶段的试错和市场自我调整的过程,类似FDA官方文件中提到临床处方试错一样。国家卫生部临检中心室间质量评价专家、吉林大学第一医院基因诊断中心主任姜艳芳谈到:“我们临床循证医学大量证据证实基因检测在遗传性肿瘤、肿瘤靶向药筛选、免疫治疗指导等有很重要的指导作用。任何一种检测技术总会有自己的优缺点,就看我们怎么去运用。”

其次,一项新兴技术应用过程,建立完整的供应链是保障质量的前提,目前临床基因检测产业链环节最缺乏的是质量控制和遗传咨询人才。通常谈到质控,会回到老生常谈的数据共享、建立数据库和标准的话题。在当前这方面仍在完善过程中,结合相关决策机构、学会、产业联盟的力量发布基础的、局部的质量控制规范或指南或有一定的可执行化,包括从官方角度推动和支持相关临床表型与基因型关联数据库的建设形成询证证据,从理念和意识上提高行业的重视,而后逐渐完善。

在遗传咨询人才上,目前市面上,有贺林教授、黄尚志教授、祁鸣教授等专家领衔的六个不同机构定期召开的遗传咨询培训班,解决了一部分问题基础上,建议提高入门门槛、审核资质以及开设频次,当然,这里依赖相关部门的投入和支持,让民间的遗传咨询得到官方认可和推动,比如设立临床基因检测相关的人才资质认定,推广相关的学位教育等此外,也建议各医疗机构对临床基因检测的医务工作者举行定期、长期的基因科普培训,提高基本的鉴别能力。

最后一方面,在发展鼓励创新阶段,如何辅助决策机构建立可落地的规范政策,是所有身处行业中应该思考的。因为实用、可普及的行业政策源于行业探索解决方案的基础。比如消费级基因检测和临床级基因检测的界限,临床院内检测、LDT和第三方送检的流程的约束等,仍需行业内部建立基本共识。

安吉康尔CEO的李阳博士谈到,此次发出警告在意料之中,但不代表FDA将对学术和临床上早已成熟且不涉及用药指导的诊断类LDT改变监管策略。基因慧获悉,国内也正在探索建立LDT模式。目前国内获批的四家NGS诊断试剂盒,均是针对于非小细胞肺癌的辅助诊断的数个基因的小Panel,而FDA已经发展对MSK、FMI等更多数量的基因大Panel的认证,这是全球范围内基因技术应用的发展趋势。此次事件是发展创新中的警示,一方面是对临床基因检测发展的纠偏,另一方面正如FDA设备和放射健康中心主任Jeff Shuren所说。 是因为消费者越来越多地接受基因检测来更好地了解患疾病的风险。监管也源于随着临床基因检测的普惠性正逐渐提高。

改革进入第二阶段,侧重点已经从模式创新到技术创新,浑水摸鱼的窗口期关闭了,基础研究、临床转化和产业创新是未来的主角。我们应该在发展中应保持严谨和审慎,同时也不因噎废食,在分析问题和多方协作小步快跑,在减少改革带来的阵痛同时成为对外开放、对内创新中的建设者或者桥梁。

 

参考资料:

1)https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-warning-letter-genomics-lab-illegally-marketing-genetic-test-claims-predict-patients

2)https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/inova-genomics-laboratory-577422-04042019

3)https://www.fda.gov/medical-devices/safety-communications/fda-warns-against-use-many-genetic-tests-unapproved-claims-predict-patient-response-specific

4)https://news.yahoo.com/fda-warns-testing-companies-don-083050594.html

5)  https://www.allurnews.com/en-us/2019/08/15/dna-test-for-antidepressants-raises-questions-from-fda/

6) 《转》访吴柏林:美国临床遗传咨询体系

(封面图来源:manufacturing chemist)

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拓展阅读

2019年半程,基因产业的黎明前静悄悄(上)

一图速览CSCO 2019 日程地图

 

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