《Cell》 如何推进基因组学主导的肿瘤临床研究

关键词:肿瘤精准医疗  基因组

靶向药物  二代测序

约2800字,建议用时7分钟

据《Cell》期刊最新文章,肿瘤是一类基因组异常导致的异质性疾病,David M. Hyman等人认为早期肿瘤检测、靶向特定肿瘤驱动基因、以及当前快速发展的肿瘤基因组测序技术,催生了基因组学主导的肿瘤临床研究,同时也存在靶点选择和验证、药物组合应用、临床试验设计、DNA测序以外的技术开发等挑战。本文归纳当前技术条件下如何应对挑战,推动在生物学发现和肿瘤的认识和治疗的进展。

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肿瘤精准医疗的临床发展现状

图:The Hallmarks of a Precision-Oncology Study

肿瘤是一类基因组异常导致的异质性疾病,我们早期对于靶向治疗的认识是从癌基因与抑癌基因开始的,并最终扩展至对常见肿瘤类型的基因组的全景式注释。这些进步都可以归因为DNA测序技术的出现与发展,而基于肿瘤基因组特征的肿瘤研究已经在逐渐改变着学界对肿瘤的认识,包括实现基于基因组学的同基于组织学的肿瘤分类的互补,肿瘤患者的预后评估等。尽管已经取得了巨大的进步,但在该领域目前还存在着许多科学层面和实际操作层面的挑战。

利用有限的基因组学数据指导肿瘤的诊断、治疗与预后评估,已在多种肿瘤中实现了临床应用,到目前为止,超过10种肿瘤类型的患者已从此种模式中获益。

随着二代测序技术的快速普及,越来越多的肿瘤标本得以进行测序,随之而来的是大量数据的积累和许多罕见变异的发现,以及每一例肿瘤标本所具有的几乎囊括其全部基因组变异的信息。因此,当前发展出一种新的“一篮子”研究模式,即将所有参与研究的肿瘤按其突变基因特征分类而不以组织来源分类,针对同种突变特征的不同肿瘤,应用同类靶向药物治疗,进行相应的临床试验,目前已进行的一些试验证实该方案对提高肿瘤的治疗效果行之有效,且通常扩大了批准药物的应用范围。

发展可药物干预的基因组学

图:Druggable Alterations in Oncology Today and in the Near Future

针对在多种肿瘤中已鉴定的标志物,扩大药物靶点选择范围只是实现精准肿瘤学的第一步,提高基因组主导的肿瘤学的临床应用还需要更为精确的了解突变与肿瘤临床表现之间的关联。一方面,有些靶向药物的疗效与特定基因的特定突变类型相关,应用此类靶向药物时可在一定程度上忽略肿瘤的组织学类型,这类靶向药物尤其适用于总体突变率低,但同时存在于多种组织学类型的肿瘤中的特征性突变位点;而另一方面,有些靶向药物的治疗反应与肿瘤的组织学类型密切相关,同时其靶向的基因中可能存在多种类型的突变,对

于这些情况应该加以区分,从而发展出更为精确的药物干预基因组学图谱。

表:Genes Used to Guide FDA-Approved Therapies

表:Genes with Clinical Evidence Supporting Them as Targets for Drug Development

如何解决精准肿瘤学中的生物学复杂性问题

1.  确认治疗相关的新发突变

通过大量样本分析对治疗相关的肿瘤获得性遗传变异和原发性遗传变异加以区分;

2.  加速临床测试的新模型

目前研究中肿瘤标志物的发现往往早于标志物基因生化功能的研究,因此可将基因组主导的临床试验设计与尚未完全完善的实验室主导的功能研究假说相结合,边研究边临床测试,以加速临床新模型的测试,这种方法也已经取得了一定的成效。

3.  处理肿瘤异质性和获得性耐药的问题

尽可能靶向在大量肿瘤中普遍存在的突变,而靶向治疗相关的获得性突变的治疗往往效果不佳。联合用药,可在一定程度上推迟获得性耐药发生的时间,减缓获得性耐药问题。

4. 知识与数据共享

最终完成精准肿瘤学的体系建设目标需要基础医学界与临床医学界的紧密合作与知识、数据共享,目前多家数据库机构已经在进行大量遗传数据收集并服务于这一领域。

图:Approaches to Novel Target Validation

二代测序技术的临床应用

尽管存在单个肿瘤样本内部异质性、被检测组织的代表性等问题,二代测序技术依然是目前最为成熟的肿瘤临床检测手段,其检测对象也由过去的“热点突变”发展为全外显子组以致全基因组测序,以及DNA液体活检技术,在未来的一段时间内,这些技术由于各自的优缺点还将并存。

将肿瘤精准医疗检测应用至生殖系检测层面

在许多肿瘤患者中,无论成年患者还是儿童患者,总能够检测到出体细胞突变外的其他生殖系突变也对肿瘤的发生有所贡献,因此生殖系变异信息在肿瘤患者检测中不应被遗漏,检测这些信息既对患者的全面检测与靶向用药有所帮助,也在一定程度上简化了临床试验设计。

基因组学主导的精准肿瘤学展望

1.   改善精准医疗生态环境中的每一个细节,建立更完善的体系

2.   从每一位患者那里学习到更多知识

3.   加强对敏感生物标志物的未知因素的研究,包括DNA突变特征研究和肿瘤发展动力学与基于DNA变异的进展动态研究

4.   发展并整合DNA测序以外的检测技术共同应用于精准医疗

5.   逐步完善精准肿瘤学研究中的准入和登记制度

参考:

1. Implementing Genome-Driven Oncology

2. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types.

3. Multiplatform analysis of 12 cancer types reveals molecular classification within and across tissues of origin.

4. Limits to personalized cancer medicine.

5. DNA-guided precision medicine for cancer: a case of irrational exuberance?. Voest, E.E. and Bernards, R.

 

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