未来十年,癌症研究方向

原文/Nature Cancer

编译/王慧燕、汪亮(基因慧)

图:来源/网络


2020年1月14日,Nature Cancer期刊发表全球十位癌症研究知名专家关于未来十年癌症研究和下一个突破的见解,包括我国北京大学张泽民教授。文章开篇提到测序技术平台和大数据推动癌症基础研究和应用转化基因慧编译全文10000余字,仅供学术参考,难免有错漏,欢迎指正。更多肿瘤精准医疗产业分析请参阅《2020基因行业报告》,纸质版抢购见“基因慧”公众号主页菜单。

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【划重点】
1. 荷兰癌症研究所 René Bernards:当癌细胞对治疗产生耐受性时,带来额外的医疗成本同时也带来“获得性脆弱”,可以作为新的靶标。充分利用这点,新药研发将进入一个新的纪元。
2. 约翰霍普金斯大学 Elizabeth Jaffee:免疫治疗取得了重大突破得益于基因组学和蛋白质组学技术加快阐明免疫信号通路,以及工程人源化抗体和天然人源抗体的加速T细胞疗法的临床试验。NGS推动开发疫苗和基因工程化T细胞。3. 瑞士路德维希癌症研究所 Johanna A.Joyce:除了不同的器官差别外,即使在相同的组织类型内,不同的遗传驱动因子在调控肿瘤微环境方面也发挥不同的作用。我们需要集合所有肿瘤微环境成分,作为识别和靶向癌症的重要手段。4. 美国纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心 Scott W. Lowe:传统的基因工程小鼠模型缓慢、繁琐且昂贵。体细胞组织工程可以将癌症建模速度提高一个数量级,并且可以减少动物数量和成本。5. 美国儿童医院基因组医学研究所 Elaine R.Mardis:“基因-突变-治疗”方程式过于简单,需考虑多种基因突变、DNA测序之外的RNA测序、在临床试验中纳入真实世界数据以及推动患者基因数据共享等。

6. 美国霍华德·休斯医学院 Sean J. Morrison:细胞命运也受表观遗传和代谢状态以及组织环境的影响。突变体克隆不是癌细胞。未来十年中机会之一将是了解诱变对组织体内稳态和癌症发生的影响。

7. 美国达纳-法伯癌症研究所 Kornelia Polyak:分析肿瘤转移需要系统性角度,综合考虑宿主的特性和肿瘤的特性,例如参与上皮向间充质转化的基因和细胞、肿瘤微环境、外泌体等非细胞自主因子以及遗传变异等。

8. 美国约翰霍普金斯大学医学院 Cynthia L. Sears:我们对致癌性微生物和群落本身以及对肿瘤微环境影响的机制仍缺乏了解,但这是一个充满机会的领域,需要结合基因组学、代谢组学和其他领域联合研究。

9. 英国弗朗西斯·克里克研究所 Karen H.Vousden:最令人兴奋的前景之一,是改变全身新陈代谢或全身营养水平(定制饮食),将通过靶向肿瘤本身或引发宿主反应(例如免疫防御)来驱动或增强治疗反应。

10. 北京大学生命科学学院张泽民:我们比以往任何时候都更需要关注单个细胞的视角;专注研究和靶向TME任何一个组成部分,将使我们能够从根本上改变游戏规则,无论是癌症还是其他疾病研究。


Nature Cancer 指出,二十一世纪的第三个十年之交,癌症研究取得显著进展,尤其是伴随疾病生物学研究和基础发现,临床实践得到改善。具体地,测序技术和系统的发展使得癌症的分子、细胞和基因组复杂性得到了空前的解决。大数据技术已革新科研人员的的工作方式。

因此,Nature Cancer 采访了全球十位研究癌症的知名科学家,从不同角度阐述关于各自领域的主要发展情况以及他们对癌症的下一个突破的展望。值得一提的是,他们都强调了新兴科技的作用以及跨学科协作的价值,无论是在研究机制和风险因素,还是改善临床诊疗方面。


1. René Bernards:癌细胞的获得性脆弱

René Bernards(荷兰)

荷兰癌症研究所,Oncode研究所

(图/Nature Cancer


许多抗癌新药都是靶向致癌驱动因子——致使癌基因变得异常活跃的突变。但容易发现的癌症靶标基因几乎被用完了,新药研发的下一路应该怎么走?

由于癌症选择性的突变会导致获得性脆弱(acquired vulnerability),进而可以基于此进行药物研发。也就是,原来不能用于新药研发的癌症靶标可以间接地靶向癌症。充分利用这点,新药研发将进入一个新的纪元。

举一个和临床相关的知名例子,即,科学家们发现BRCA1或BRCA2基因缺失会导致对聚二磷酸核糖聚合酶抑制剂的敏感性增加。同样,通过致使功能丧失的基因筛查已经发现了“药物-药物合成-致死”相互作用的成果,其中一些已离临床应用不远。受限性在于某些药物毒性太大而无法在临床上有效,只能逐步给予药物治疗。

同时,由于肿瘤中固有的异质性所致,对癌症药物(的组合)的耐药性一直是控制癌症的最大障碍。当癌细胞对治疗产生耐药性时,不仅带来额外的医疗成本,也带来获得性脆弱,可以作为新的靶标。这种获得性耐药细胞的脆弱性也称为“附带敏感性”(collateral sensitivity)。例如,BRAF突变的黑素瘤细胞对BRAF和MEK的选择性抑制剂的抗性,伴随着对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的获得性脆弱。

一个重要的观点是,对治疗的耐受性通常不是在治疗过程中获得的,而是在肿瘤中预先存在的。耐受性通常遵循可预测的途径,例如伴随EGFR突变的肺癌,被部分EGFR抑制剂靶向治疗。

与其等待此类耐药性肿瘤细胞出现并成为肿瘤块的主要组成部分(具有相关的异质性),不如在实验室研究此类耐药性细胞的后天脆弱性以开发针对性的药物。与其在耐受力发展之后处理后天的脆弱性,不如说是通过“先发制人的打击”来预先耗尽这些细胞。其余的肿瘤细胞应该更同质化,因此应该对靶向原始脆弱性的药物有更好的反应。

随着我们对癌细胞遗传机制的更多了解,我们可以发现癌细胞的最脆弱的地方并一击即中。


2. Elizabeth Jaffee:免疫治疗已成熟

Elizabeth Jaffee(美国)

美国约翰霍普金斯大学,Sidney Kimmel癌症中心

(图/Nature Cancer


免疫疗法是癌症治疗中公认的核心方法。在这么短的时间内,很少有疗法能像免疫检查点抑制剂和工程化T细胞一样引起人们的兴奋。

第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab(一种抗CTLA-4单抗)于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤,历经25年的基础科学发现以及临床前和临床开发。三年后,FDA迅速批准了针对PD-1/PD-L1途径的抗体。

2014年以来,超过30种适应症的免疫检查点抑制剂已获得FDA批准,并为许多转移的癌症患者提供了更长的生存率。而CAR-T疗法的获批,也增加了更多治疗癌症的特异性免疫疗法。

在数十年没有取得临床进展后的今天,免疫治疗取得了重大突破的原因在于基因组学和蛋白质组学技术的进步加快了阐明免疫信号通路的速度。其次,工程人源化改造抗体和天然人源抗体的技术进步加速了调节T细胞上特定免疫调节信号的药物的临床试验。

阻断这些途径的抗体的首个临床试验使用的是传统的I期临床试验设计,评估了对多种肿瘤的毒性与响应率,而没有考虑肿瘤的遗传性和炎症成分。但是,最近的技术也推动了鉴定肿瘤内生物标志物,以及以此预测对免疫检查点抑制剂的反应。

自ipilimumab获得批准以来,已鉴定出两种生物标志物,可以用来预测对免疫检查点抑制剂(肿瘤突变负荷)以及对PD-1/PD-L1特异性抑制剂(肿瘤细胞上PD-L1表达水平)的反应。这些生物标记物还可识别特定的遗传和炎症性肿瘤微环境(TME),已经用于鉴定最可能对免疫检查点抑制剂产生响应的患者,因此可以避免在不太可能产生响应的患者的身上发生药物毒性事件。

同样,下一代测序技术(NGS)也加快了肿瘤表达的特定突变的鉴定,推动开发疫苗和基因工程化的T细胞,这些策略利用患者特异性突变来提高个体患者中突变特异性T细胞的数量和质量。

早期的临床试验显示,肿瘤患者特定的T细胞方法与增强T细胞活性的免疫检查点抑制剂结合使用时,成功概率更高。

精准免疫治疗的未来,将综合考虑每个癌症患者的T细胞组成和免疫检查点环境。同时,应鼓励在肿瘤发展时进行重复的活检,以观察动态肿瘤微环境(TME)随时间的变化。同时允许探索快速设计其他T细胞和免疫检查点疗法,以便在将癌症变成慢性病的患者中进行长期的临床护理。进一步发展的话,还需要开发针对生物标志物的非侵入性成像和液体活检工具,这些工具可用于预测TME的早期变化并允许微调患者对特异性T细胞的反应。


3. Johanna A.Joyce:肿瘤微环境

Johanna A.Joyce (瑞士)

瑞士路德维希癌症研究所,洛桑大学

(图/Nature Cancer


近年来,我们对肿瘤微环境(TME)的了解呈指数级增长,并且由于信息量之大使得解决TME的复杂性看起来令人难以置信。在TME研究的初期,也许有一种过分乐观的观点,即基于靶向TME中治疗可能代表一种泛癌种、泛器官的“千篇一律”的方法。

当然,我们现在了解,虽然可能存在构成TME的一组通用细胞类型(先天和适应性免疫细胞,血液和淋巴管网络,基质细胞和癌细胞本身),但具体的组成成分和细胞外基质的“残基”可能会因癌症发生的器官而有很大不同。举一个很具代表性的例子,在脑肿瘤中,不仅存在对TME至关重要的组织特异性细胞类型,包括星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元,而且还有独特的保护性血脑屏障结构,控制细胞和药物进入大脑。因此,我们不能简单地将一个癌症微环境的发现推断到另一个癌症微环境。

业内另一种观点是,除了不同的器官差别外,即使在相同的组织类型内,不同的遗传驱动因子在修饰TME方面也发挥不同的作用。

此外,最近的研究表明,甚至“微环境中的微环境”都显示出TME组成、表型和功能随肿瘤位置而异。考虑到不同TME之间的复杂性和多样性,我们如何识别和靶向治疗的最佳关键细胞类型?

在过去的十年中,许多研究试图通过评估一系列靶标来解决这个问题,包括血管生成脉管系统,成纤维细胞和基质相关过程,肿瘤相关巨噬细胞等,迄今为止最成功的例子是增强TME中T细胞浸润和/或活性的免疫疗法。尽管如此,基于免疫的疗法目前仅在一部分癌症中有效,而限制其功效的主要机制是免疫抑制性微环境。

因此,未来的道路中,在当前研究单个热点细胞类型外,需有升级至涵盖更全面的系统新方法,我们需要集成所有TME成分,作为识别和靶向癌症关键节点的一种手段。我们还需要认识到,TME是一个移动的靶标,不仅在肿瘤进展过程中而且在治疗干预后也会发生变化。因此,需要将TME的动态分析(例如通过活体成像、或结合连续的组织活检及单细胞组学)整合到我们的实验方法中。

最后,我们必须扩大分析范围,对患者进行整体检查,以了解全身性疾病(例如肥胖,恶病质,炎症和衰老)如何影响TME和治疗反应。


4. Scott W.Lowe:下一代工程小鼠模型

Scott W. Lowe(美国)

纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心,斯隆·凯特琳研究所

霍华德·休斯医学研究所,癌症生物学与遗传学计划

(图/Nature Cancer


传统的基因工程小鼠模型(GEMM)已被证明对于理解癌症机制具有不可估量的作用,但对癌症科研转化的推动较小。对应的,人类癌症来源的细胞系移植到免疫功能低下的小鼠体内所产生的异种移植模型,对这方面进行了补充,尤其是在靶标验证和药物评估方面。

尽管人类肿瘤的遗传研究和患者来源异种移植物的使用已克服了异种移植物模型的某些局限性,但它们仍然忽略了TME方面,这些方面是肿瘤进展和治疗反应的关键决定因素。

GEMM作为一种生理学上的选择材料,缓慢、繁琐且昂贵,特别是需要大量的小鼠杂交才能生成多等位基因突变小鼠的相关实验组,使得功能性研究变慢。而针对目标验证的研究更具挑战性,需要额外的诱导性等位基因来抑制既定肿瘤中的目标,由于不可能产生荷瘤小鼠(tumor-bearing mice)的同步队列,因此临床前研究使得很少有学术或工业团队有足够的耐心或资源。

尽管如此,新技术使得GEMM更容易实现。转座子介导的转基因和CRISPR–Cas9介导的基因编辑可快速产生不同的遗传结构,而无需耗时的种系基因靶向方法。诱导型shRNA转基因通过使肿瘤起始与肿瘤维持脱钩而促进靶标验证;直接由多等位基因胚胎干细胞或离体工程化的类器官系统产生的模型,可产生带有遗传定义的肿瘤而无需广泛的菌株交叉的小鼠。

一种改变游戏规则的方法是,通过用工程化体细胞将癌症易感的病变直接引入组织。通过病毒转导、流体动力学转染(用于肝脏)或组织电穿孔,将cDNA或基因编辑构建体直接引入少量的体细胞中。肿瘤得以集中发生且周围被正常组织包围,可以转移至适当部位,从而准确地模拟人类肿瘤的发生和发展。同时,这种方法大大减少了与带有各种胚系等位基因的胚系菌株交叉杂交的时间。此外,可以在具有不同遗传背景的小鼠中快速产生肿瘤,极大地推动研究肿瘤与宿主相互作用对肿瘤发生的影响的研究。

体细胞工程体还有其他优点。在生成队列同时,相比传统菌株交叉无法想象的方式加速包括药物测试在内的各种分析。而且,这些系统具有高度的可移植性,只需要配置质粒和不同方案即可。与传统方法相比,体细胞组织工程可以将癌症建模速度提高一个数量级,并且可以减少动物数量和成本。

当然,没有任何模型系统是完美的,任何非人类癌症模型的最终相关性和实用性将取决于所提出问题的性质。但不可否认的是,非胚系小鼠癌症模型提供了极具建设性的可实现的平台,促进癌症基础研究和和转化研究。


5. Elaine R.Mardis:癌症多组学

Elaine R.Mardis(美国)

俄亥俄州立大学医学院

美国儿童医院基因组医学研究所

(图/Nature Cancer


过去二十年,癌症基因组学的发现为癌症发生和发展的基因组基础建立了进一步的知识库。每个癌症患者的基因组和表观基因组的个性化,再加上考虑胚系和体细胞,从根本上改变了癌细胞的生物学研究。

生物技术和信息技术的结合,基于改造人体自身的免疫系统来靶向癌细胞先进的疗法虽然取得引人注目的成绩,但它们所影响的生命仍然很少,且经常产生耐药性。这唤起我们关注基于基因组的癌症精准医疗。

首先,我们必须承认,简单的“基因-突变-治疗”的简单方程式缺乏预测治疗靶点所需的复杂性。癌症“得益于”众多基因组变异来加强生物学功能,对应的也需要考虑众多基因突变的脆弱性(vulnerability)来加以治疗。

这些基因组变异包括基于甲基化和组蛋白修饰的表观遗传变化,这些变化不能仅通过DNA序列“读出”。而RNA测序可以检测包括基因组和表观基因组的变异,以及提高药物活动和靶向蛋白过表达,RNA测序数据的反卷积(deconvolution)可揭示了癌症微环境的细节方面,例如浸润免疫细胞的类型和可靶向检查点蛋白的表达水平。

其次,我们必须开始将真实世界数据以及癌症的高级基因组图谱整合到治疗决策中。这种做法将解决一些临床试验的不足,为癌症治疗的监管审批提供数据依据。例如,靶向疗法的临床试验通常仅需要特定基因的特定突变即可纳入研究,这过于简单。而真实世界数据将帮助临床试验招募最合适的癌症患者,通过在二线或三线治疗中纳入那些获得批准治疗的患者的基因组信息和反应数据,可以进行调整从而使得患者比原临床试验的反应多少会更持久的,也可以更灵活地预测对治疗反应的变化组合。

最后,我们必须认识到,数据共享将促进形成集体智慧并扩大精准医疗有益于所有癌症患者这一事实的影响力,我们必须找到共识,在让全世界肿瘤治疗服务商之间共享这些数据。根据我的经验,这是癌症患者及其家人所希望的:不仅具有潜在的个人小易,而且还帮助其他癌症患者提供数据;几乎没有太多的数据隐私问题。


6. Sean J. Morrison:肿瘤发生机制

Sean J. Morrison(美国)

霍华德·休斯医学院,德克萨斯大学西南医学中心

(图/Nature Cancer


大多数获得目前看起来可以引起癌症的突变的细胞不会引起癌症。相反,它们经历终末分化、衰老或死亡。因此,突变本身是不够的,细胞命运也受表观遗传和代谢状态以及组织环境的影响。这些非遗传机制如何以细胞自主方式和非细胞自主方式影响癌症的发生,人们对此知之甚少。

例如,细胞之间以及人与人之间的代谢和营养差异在多大程度上促进了癌症的发送,这点我们了解甚少;但体内代谢组学和同位素示踪技术的最新进展将使它成为未来10年最令人激动的癌症生物学领域之一。

最近的另一项颠覆性发现是,随着年龄的增长和慢性组织损伤,大多数或所有再生组织似乎变得更加克隆,也就是说,随着干细胞和祖细胞(progenitor cells )获得的突变克隆明显高于邻近细胞相比,这已经在血液、皮肤、肝脏和食道中得到了证明。

突变克隆存在,但还不是癌细胞。突变体克隆在再生组织中的积累增加了癌症随后发展的可能性,转化为癌症的概念差异很大,取决于突变体克隆中的突变类型。

克隆系统的进化已在造血系统中得到了最广泛的研究。在接受放射疗法和某些化学疗法治疗的人以及70岁以上的患者中,普遍观察到克隆性造血功能。一个关键的问题是在其他再生组织中是否同样如此。

化疗和放疗会推动再生组织中克隆进展吗?又或者,克隆性的产生由于不同组织中的不同诱变剂(针对皮肤紫外线、针对肝脏的毒性药物、针对食道的吸烟和饮酒等)引起的吗?

克隆性对组织再生能力的影响是什么?年龄对诱变剂的反应有影响吗?在造血系统中,克隆性的发生率随着年龄的增长呈几何增长。在暴露于相同的诱变剂后,老年人的组织是否比年轻人的组织更容易形成竞争性的克隆?

如果这些问题得到重视和研究,它将引发有关年龄对诱变剂反应的影响以及限制突变体克隆扩展的机制(包括与细胞竞争有关的机制)的基本问题的讨论。在接下来的十年中,最激动人心的机会之一将是了解诱变对组织体内稳态和癌症发生的影响,以及其如何随着年龄而变化。


7.  Kornelia Polyak:肿瘤转移的系统性

Kornelia Polyak(美国)

达纳-法伯癌症研究所

(图/Nature Cancer


因为远处转移是导致大多数癌症死亡的原因,被认为是肿瘤发展的顶峰,科学家一直积极寻找肿瘤转移的驱动因素,预测哪些原发肿瘤将会进展(转移)以及阻止该过程的方法。

目前引起转移研究业内激烈讨论的观点,是参与上皮向间充质转化的细胞状态的各种基因和细胞状态的可塑性可能是转移级联反应的关键参与者。

(另一方观点认为)基于肿瘤发生是达尔文进化过程,肿瘤大小、可遗传表型特征的细胞异质性和主要肿瘤微环境的拓扑多样性可能是最准确预测转移进展因素和驱动力,(显然)大多数研究转移基因的科学家们可能不接受这种观点。

此外,免疫系统是对抗肿瘤细胞扩散和生长的最有效防御方法之一。来自多个实验室(包括我自己的实验室)的最新数据,证明非细胞自主因子(通过调节局部微环境来驱动原发性肿瘤生长)也维持肿瘤内异质性并对免疫系统产生系统性影响。因此,非细胞自主因子(例如,分泌的蛋白质和外泌体)确实可能是肿瘤进展(包括转移)的最关键驱动因素之一。

当然,这不会降低肿瘤内遗传的重要性,而是将它们置于不同的角度。遗传变异和基因组不稳定性增加细胞状态的可能性数量。这些变化中有许多与分泌蛋白的表达改变以及细胞基质和细胞间通讯相关的其他因素有关。因此,即使假定的细胞自主性肿瘤驱动因子也可能具有非细胞自主性效应。

遗传异常的癌细胞在微环境中(例如由衰老和发炎产生的微环境)也具有适应性优势,这使此类细胞得以扩增和进一步多样化。炎症还通过促进血管生成和免疫抑制而促进转移性扩散和生长。

因此,分析肿瘤转移需要系统性角度,综合考虑宿主的特性(生殖细胞,生活方式因素和肿瘤引起的系统性变化)和肿瘤的特性,综合所有信息制定联合治疗策略。


8. Cynthia L. Sears:癌症与微生物组

Cynthia L. Sears(美国)

约翰·霍普金斯大学医学院

彭博-金梅尔癌症免疫治疗研究所和医学系

(图/Nature Cancer


得益于便捷、越来越便宜的技术,使得我们能够评估皮肤、粪便和15年前第一次发现的粘膜微生物群中微生物含量和成分、结构和功能,特别地包括肠道微生物组。这方面的数据已浩如烟海。

在小鼠研究中,我们发现微生物组驱动或改变了迄今为止研究的几乎每个生物活动或疾病状态。相反,对于人类而言,尽管微生物的影响可能很强,但它对于包括癌症在内疾病发生和发展的影响仍充满不确定性。

包括癌症方面,我们知道,在全球范围内有代表性的部分癌症发生起源于微生物。例如,肝细胞癌是由乙型和丙型肝炎病毒引起的。胃癌是由幽门螺杆菌引起的,还有一小部分是由爱泼斯坦-巴尔疱疹病毒引起的。默克尔细胞癌是由默克尔病毒引起的。东南亚的一部分胆管癌在流行病学上与吸虫(Clonorchis sinensis和Opisthorchis viverrini)的慢性感染有关。

好在这些是单种微生物驱动的肿瘤,至少看起来疾病发生不需要微生物群落。同时幸运的是,治愈某些单一微生物(例如丙型肝炎病毒或幽门螺杆菌)引起的疾病,足以显著减少癌症的发生。

虽然我们已经确定大多数癌症的“内外”肿瘤群落是不同的,但我们对致癌性微生物和群落本身,以及它们对特定癌症的肿瘤微环境影响的机制仍缺乏了解。

此外,(之前我们认为)微生物可能是旁观者,但来自结直肠癌(CRC)领域的数据正挑战这种可能性。随着CRC在全球范围内的兴起以及早发性CRC的出现,需要将微生物组数据更可靠地转化为人类CRC队列(进而扩展为其他癌症队列),来了解某些微生物或群落是否可以减少肿瘤发生、发展以及基于此预防癌症,这些方式包括提高早期疾病检测效率、改变致癌微生物组等等。

至今,仅测序研究还不足以提供预防CRC的足够准确的结果,需要结合微生物发病机制,基因组学、代谢组学和其他领域的研究结果来创造性地推进CRC和其他癌症的预防。

研究微生物组如何导致癌症发生风险、发展、进展和治疗是一个充满机会的领域。我们可以通过足够多的患者和对照来发表论文,通过制定标准来评估和展示微生物组研究成果。 很多研究结果,是基于看起来相似的患者样本和不同分析工具来获得,尽管使用了少量的临床元数据(metadata)进行评估。因此,通过比较文献找出一种微生物组研究更简单的方法将有所帮助。 我们热切期待微生物学在临床的应用,以推动癌症的预防和治疗。


9. Karen H.Vousden:代谢和定制饮食

Karen H.Vousden(英国)

伦敦弗朗西斯·克里克研究所

(图/Nature Cancer


尽管基因组学已在我们对癌症的理解和治疗中占据主导地位,但近年来对癌症代谢重要性的重新认识开辟的探索路径同样激动人心。上个世纪,生物化学家对代谢途径进行了优雅细致的描述,使我们站在了巨人的肩膀上,基于此了解到,代谢转化推动恶性肿瘤发展的所有阶段,突变或过表达的代谢酶表现出致癌活性。

全身性代谢因子也可以促进癌症的发展。令人着迷的是,支撑肿瘤发生的代谢重排也可能带来一些脆弱性,例如有限的肿瘤细胞适应性或新的可能有毒的代谢产物的产生,这些可能成为治疗的目标。

最令人兴奋的前景之一,是改变全身新陈代谢或全身营养水平,将通过靶向肿瘤本身或引发宿主反应(例如免疫防御)来驱动或增强治疗反应

定制饮食的调节方法很有意思,结合了肿瘤的遗传变异和起源以及治疗作用机制的特定饮食设计。各种各样的方法正在探索,从例如碳水化合物或蛋白质等某些食物种类的广泛限制,到去除或甚至补充特定氨基酸或糖。现在还处于初期,但是临床试验正在进行中,在描述复杂的肿瘤-宿主-治疗相互作用方面很快取得了进展。定制饮食控制有可能增强对传统疗法和靶向疗法的反应,而不会增加药物引起的毒性。同样重要的是,定制饮食方案的临床处方将使癌症患者至少可以自主控制其治疗和生活的某些方面。


10. 张泽民:单细胞研究改变游戏规则

张泽民(中国)

北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC),北京大学生命科学学院,北京大学前沿交叉学科研究院,北京大学-清华大学生命科学联合中心

(图/Nature Cancer


早期的癌症研究集中在细胞水平上。1850年代,鲁道夫·维尔丘(Rudolf Virchow)首先将癌细胞的起源与正常细胞联系起来,这已成为人们最公认的癌症的定义:一种由突变细胞引起的、表现出不受控制的增殖和侵袭性的疾病。在以遗传学和生物化学为基础的癌症研究发展之前,基于形态学的癌细胞研究在整个领域占据了一个多世纪。

1980年代,细胞通路研究的迅速发展,极大推动癌症研究的进展。多年来,我们已经积累了驱动癌变、进展、转移和对治疗产生耐药性的基因的空前知识,并且,癌症研究的范式逐渐从细胞水平转移到了分子水平。尽管我们从以分子和通路为中心的癌症研究中获得了丰富的知识,但是在分子水平上对癌症途径的理解与预期的干预解决方案之间仍然存在巨大差距。

生物学知识与治疗进展之间存在落差的可能原因之一是,我们习惯于整体对待临床肿瘤样品,极力去找到肿瘤中异常的通路以及靶向治疗的“灵丹妙药”。尽管这一理念推动了靶向疗法的发展,但它可能掩盖了不同细胞中发生不同生化反应或信号传导途径这一事实。

这种看法上的偏差对如何确定目标产生了深远的影响。例如,尽管在肿瘤中上调的基因可能具有靶标意义,但我们现在了解到,许多这样的基因根本没有被癌细胞表达。相反,它们由TME中的细胞成分表达。

错综复杂的肿瘤生态系统是如此多样化,以至于当我们将其视为一个整体时,我们不仅损失了异质性的知识,而且失去了有关细胞类型、细胞状态和细胞间通讯的重要信息。就如同免疫疗法的成功例证,不同细胞类型如何相互配合以维持和重塑微环境,最终决定了治疗反应和耐药性。如果靶向癌细胞不能治愈癌症,则靶向TME中其他细胞的间接方法可能会提高治疗效果。

因此,我们比以往任何时候都更需要关注单个细胞的视角。如果TME是所有抗癌疗法的战场,那么全面研究该领域是赢得战斗的前提。单细胞测序技术的最新进展为我们提供了一种最强大转变方法学的手段,使我们能够从细胞水平重新审视分子和遗传过程。专注研究和靶向TME任何一个组成部分,将使我们能够从根本上改变游戏规则,无论是用于癌症研究,还是最终用于其他所有疾病的研究。


【译者简介】
汪亮,基因慧创始人,哈尔滨医科大学生物信息专业,2009年起先后服务于国家人类基因组南方中心、华大基因和药明康德的技术、产品和市场岗位。现兼任国家发改委战略性新兴产业发展展望编委、中国遗传学会产业促进会委员等。2015年个人独自创立“基因慧”品牌并于2016年孵化成立基因行业科技媒体和咨询机构,服务基因产业创新创业。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s43018-019-0015-9?from=timeline&isappinstalled=0


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☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员

☆ 全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会理事

☆ 参与组织《基因检测报告标准和规范共识》

☆ 发布首个基因行业数据库YourMap和行业报告

☆ 《临床生物样本库的探索与实践》编委

☆ 广东省精准医疗应用学会政策研究应用分会常委

☆ 广东省精准医疗应用学会遗传病分会常委

☆ 组织基因检测联盟(筹)及首届第二届会议

☆ 主办首届数字健康私董会

☆ 主办首届粤港澳大湾区生命健康创新论坛

☆ 第九届中国深圳创新创业大赛盐田区决赛评委

☆ 受邀出席成都精准医学国际论坛等大会作报告

☆ 上海交通大学精准医疗EMBA协作单位

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