2018年科研产业化十佳案例(上) | Nature Biotechnology

关键词/免疫治疗 基因编辑 基因治疗

当地时间2019年5月27日,《Nature Biotechnology》公布2018年科研产业化的优秀成果,包括基因治疗、过继性免疫细胞治疗、基因编辑、基于RNA修饰的和未折叠蛋白反应的药物等十大案例。基因慧摘译如下供战略及投融资参考,不尽之处请参考原文。回复“NBT”可获得英文全文PDF。
在过去的一年中,生物技术领域的早期投资令人瞩目,全球生物技术私人企业共融资240亿美元,是2017年一年的两倍,也打破了历史记录。
与往年一样,《Nature Biotechnology》挑选从学术机构中孵化(spun out)出来的研发型初创公司,根据他们的A轮融资金额进行排名,结合公开的研究信息(有些公司被选中但拒绝公开),列表如下。这是《Nature Biotechnology》认为2018年科研产业化的最佳(也是资金最雄厚的)案例。

图:2018年科研产业化十佳案例,来自 Nature Biotechnology Volume 37 Issue 5, May 2019
 
以下是所选企业及其产品背后的故事的上集,分别是:
 
1. Akouos:听力障碍的基因治疗
2. Senti Biosciences:过继性免疫细胞治疗
3. Carisma Therapeutics:巨噬细胞免疫疗法
4. Cabaletta Bio:巨噬细胞免疫疗法
5. Quentis therapeutics: 未折叠蛋白反应药物
 
 
 
1. Akouos:听力障碍的基因治疗
 
Emmanuel Simons最早在2008年想成立一家听力障碍治疗公司,当时感觉“时机不对”。2016年联合来自马萨诸塞州眼耳医院和爱荷华大学的合伙人一起创立了Akouos。目前公司正开发用于感觉神经性听力损失的基因疗法。由内耳感觉细胞/神经纤维的损伤或功能障碍引起的听力损失是新生儿耳聋的最常见原因之一,在65岁以上的人中也日益高发,几乎影响到这个年龄段人群的四分之一。
耳朵作为一种脆弱且高度复杂的器官,除了分子结构复杂外,内腔比较小难以进入且对外部施用的药物因为压力和体积敏感。 Akouos正在研究包括内耳药代动力学,药物输送、基因治疗载体以及与听力障碍有关的潜在基因靶点(基于单细胞RNA测序)。FDA目前没有批准由内耳或听力神经的病变引起的疾病治疗方式。但2017年FDA批准了Spark Therapeutics公司(2019年2月被Roche以43亿美元收购)新型基因疗法Luxturna带来了希望(因为眼睛和耳朵的部分共同特征)。随着Luxturna的获批,AAV 正在成为基因治疗的主力病毒工具。
Simons提到,人工耳蜗植入的成功与否是对目标选择和试验设计的重要影响因素。该公司专注于人工耳蜗植入影响甚微或几乎无效的听力障碍人群。诺华(Novartis)等跨国公司是Akouos在该领域的竞争对手,诺华公司的重组腺病毒基因治疗(CGF166)人严重听力损失正进行到1/2阶段。其他生物技术初创公司,例如Sound Pharmaceuticals和Frequency Therapeutics,正在通过小分子和再生医学而不是基因疗法来攻克听力障碍治疗。过去的18个月,Akouos已从3名员工发展到25名员工,并准备搬入可容纳数百人的新办公场所。
 
2. Senti Biosciences:过继性免疫细胞治疗
 
2017年FDA批准了两种嵌合抗原受体(CAR)-T疗法:来自 Novartis的Kymriah和来自Gilead Sciences的Yescarta,明确了过继细胞免疫疗法在CD19+ B细胞恶性肿瘤患者中有显著疗效 。但到目前为止, 该方法尚未转化到其他治疗方案,因而许多公司致力于扩大过继细胞疗法。
Senti Biosciences正是这些公司之一,通过为不同的免疫细胞程序化新功能以更好地控制其安全性、毒性、靶向性和功效。Senti团队的目标是通过整合“智能”组件——例如合成基因电路和分子开关——将可编程逻辑在一定程度的引入细胞治疗系统 。 “我们想要创造新型药物,可以进行程式化和受控制的药物,“来自MIT的首席执行官Tim Lu说道。他们在牵头卵巢癌相关的细胞疗法。
来自波士顿大学的联合创始人Wilson Wong等人为Senti的CAR-T疗法提供了技术论据。CAR的SUPRA架构能够轻松切换抗原靶标而无需重新设计患者的T细胞,能够将T细胞活化至所需水平,而且其抗原识别程序比目前方法更复杂和有选择性。 其设计的关键是使用成对的亮氨酸拉链 – 互补蛋白识别结构域。称为’zipFv’的抗原识别元件由经典CAR-T构建体中使用的单链可变片段(scFv)组成,与一个亮氨酸拉链融合。将T细胞工程化以表达 “zipCAR”。Senti’s Collins说:“目前的方案已在细胞培养和动物模型中得到很好的测试,下一步是获得FDA研究新药批准进行临床试验”。
 
3. Carisma Therapeutics:巨噬细胞免疫疗法
 
在美国东海岸,针对CAR疗法的升级,Carisma Therapeutics布局的不是T细胞,而是巨噬细胞。该方法始于2013年,当时Michael Klichinsky在宾夕法尼亚大学在CAR-T权威Carl June和后起之秀Saar Gill的联合指导下开始攻读博士学位。三年后,Klichinsky和他的导师Gill与宾夕法尼亚大学创新中心合作,于2018年成立CARMA Therapeutics——后因商标冲突更名为Carisma Therapeutics。自2018年2月以来,Carisma从3名增加到15名员工。
Carisma基于的理论是,巨噬细胞基于肿瘤分泌的化学引诱物自然导向(traffic)肿瘤;但同时也存在问题,即巨噬细胞也能刺激肿瘤生长和抑制T细胞活性。(好在)该概念在Klichinsky早期用THP-1巨噬细胞系进行的实验中得到了支持。
Klichinsky设计了基于慢病毒载体的巨噬细胞系以表达针对各种细胞表面抗原的各种CAR,例如间皮素或CD19。他说:“我们可以服用巨噬细胞,放入一个基因并告诉巨噬细胞吃什么。”例如,如果CAR针对CD19,则工程化的巨噬细胞可以吃掉并杀死CD19 +肿瘤细胞。这是首次证明单一基因可以重新进行吞噬作用。 “无论我们指导CAR对抗什么,巨噬细胞都可以追踪这种物质并降解它”。除了CD19,他们还在间皮素和HER-2上进行了测试。此外,靶向吞噬作用不需要额外的抗体、补体蛋白或像CD47一类的“不要吃我”的抑制信号。
下一个障碍是使其与人原代单核细胞一起发挥作用,即分化为巨噬细胞的白细胞。我们知道遗传操纵单核细胞非常困难,因为这些免疫细胞很难在原代细胞培养物中感染而且生长不理想。 Klichinsky花了一年多的时间,测试至少十种不同的基因传递方法找到一个可行的:一种复制缺陷的嵌合腺病毒载体Ad5f35。Klichinsky实现了从10个人供体分别纯化的单核细胞75%有效递送。 
4. Cabaletta Bio:巨噬细胞免疫疗法

离Carisma几英里的地方,是宾夕法尼亚大学CAR-T研究孵化的另一家公司Cabaletta Bio。首席执行官兼董事长Steven Nichtberger回忆创立公司时谈到,大多数人仍在探索CAR-T技术如何解决癌症意外的其他疾病问题,比如Michael Milone and Aimee Payne提出的B细胞介导的疾病。为了探索这一点,他们共同创立了Cabaletta,旨在将CAR-T疗法从癌症转向自身免疫疾病。

Nichtberger是一位连续的生物技术创业者,他在沃顿商学院讲授医疗健康公司组成立、融资和领导力相关的高端课程。在课堂项目讨论中,发现了新生的生物技术,于是在课程结束几个月后成为该新兴公司的联合创始人和首席执行官。该公司完成了两轮共计8800万美元的融资,用于开发“嵌合自体抗体T细胞”疗法,简称“CAAR-T”——采用4-1BB(CD137)共刺激结构域和CD3-ζ信号传导结构域驱动T细胞的激活和细胞毒性。Cabaletta团队希望,相比目前免疫抑制类固醇和CD20定向抗体利妥昔单抗在内标准疗法,CAAR-T疗法能够有更持续的缓解效果。

5. Quentis therapeutics: 未折叠蛋白反应药物

Quentis therapeutics看起来不像是一家肿瘤免疫治疗公司。它的目标是未折叠蛋白反应(UPR)——对内质网(ER)的应激适应性反应。

内质网是一种细胞器,其中最终要分泌的蛋白质被折叠和加工。当内质网中未折叠的蛋白质过载时,UPR开始起作用,减缓蛋白质合成并促进折叠能力。某些癌症依赖于UPR的存活,而且科学家已经了解干扰癌细胞中UPR的药物具有治疗潜力。那么这与免疫系统有什么关系呢?

Quentis联合创始人Laurie Glimcher,现任波士顿Dana-Farber癌症研究所的总裁兼首席执行官,于2015年在纽约威尔康奈尔医学院担任院长时因为认识一个人埋下了伏笔。

早在1988年,作为一名年轻的哈佛大学免疫学家,Glimcher克隆了转录因子XBP111(它激活了UPR的三个臂之一),接下来二十年中致力于此。 2012年,Glimcher聘请了博士后研究员Juan Cubillos-Ruiz来研究卵巢癌中的免疫抑制性树突状细胞,并开始研究XBP1和UPR在这些有问题的细胞中的可能作用。

在2018年,他和Glimcher在Nature中发布成果,惊人地发现在T细胞中控制ER应激反应需要XBP1。一般可能认为UPR增加T细胞的适应性或增加树突细胞的适应性。但事实恰恰相反。Glimcher和其他人早先已经表明某些肿瘤依赖于XBP1途径(及其活化酶IRE1),并且靶向该途径的药物可以直接阻断肿瘤生长。但现在有可能同时使用这种药物抑制肿瘤并增强抗肿瘤免疫力。

Glimcher说: “当我们意识到它对肿瘤是一个双重打击时,便认为这是在实验室里无法做到的事情(需要产业化),我们与一些风险投资公司进行了交谈,并选择了向我们提供种子资金的Versant”。Cubillos-Ruiz和Glimcher的毕业研究生Sarah Bettigole作为联合创始人。 Quentis在2018年2月完成了4800万美元的A轮融资。

其他几家公司和实验室之前试图将IRE1作为直接抗肿瘤作用,但有的放弃了。而Glimcher在免疫上的发现为这种方法注入了新的价值。 休斯顿MD安德森癌症中心癌症生物学家Albert Koong说,免疫系统的故事只是其中一部分,他的实验室已经开发了好几种IRE1抑制剂。

敬请关注基因慧即将报道的下集故事。
备注:以上翻译自《Nature Biotechnology’s academic spinouts of 2018》,Nature Biotechnology Volume 37 Issue 5, May 2019。我们力求客观、准确翻译,不尽之处请以原文为准。仅供研究参考。机构或相关公众号转载请注明编译自基因慧,欢迎个人转发分享。

编辑:Nicole

校对:Damine

审核:Mark

 
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