改革开放40年,回看生命健康领域璀璨的40个“第一”

关键词/改革开放   生命健康    文/基因慧

2018年,改革开放迎来第40个年头,我国生命健康领域从少数人领路、扣响敲门砖,到众人划桨开大船,基因慧梳理了一路走来不能被忘记的40个“第一”的突破性成果,与您回顾40年历程,展望行业发展,欢迎留言讨论。

图,40年前后的深圳前海

 

1、星星之火,可以燎原 — 1978-2000

时代背景:1978年,中国改革开放的大幕拉开,在这之后,我国药品监管法律法规体系逐步建立,药品监管逐步向法制化、规范化和专业化方向发展。这一年,国家药品监管总局成立,直属国务院,统一管理中西药、医疗器械的生产、供应与使用。然而,机构的重复设置、职能交叉和责任不清是当时普遍存在的问题。

12年后的1998年是药品监管史上极为重要的一年,国务院决定组建国家药品监督管理局,新机构的成立,结束了我国药品监督管理长期存在的多头分散、政出多门的旧体制,揭开药品统一监管的新篇章。

1978年3月18日至31日,全国科学大会召开,邓小平同志提出“科学技术是第一生产力”的论断,“科学的春天”润泽了神州大地,带来了我国科技的全面复苏,也为后来的科教兴国战略和人才强国战略奠定了基础。

十年后1988年的春天,我国第一例试管婴儿郑萌珠在北京医科大学第三医院(简称北医三院)诞生,在以北医三院妇产科教授张丽珠和北医大基础医学部副教授刘斌为首的北京医科大学生殖工程组的努力下,结婚20年未孕的夫妻终于有了自己的孩子。然而在当时刚刚实行计划生育的大背景下,张丽珠教授顶着舆论压力,在极其艰苦的条件下完成这项研究。20年后,郑萌珠考入西安西京学院,收到录取通知书就立刻告诉了张丽珠教授。

图,从右至左分别为20年前后的张丽珠教授与郑萌珠

虽然试管婴儿的研究起步比国际上晚了10年,但经过30年的飞速发展,现在中国每年的试管婴儿治疗数量超过20万例次,这10年间,我国首例赠卵试管婴儿首例冻融胚胎试管婴儿首例代孕试管婴儿也陆续在北医三院诞生。

试管婴儿的出生似乎打开了新的生育路径,也打破了原有的生育理念,包括科学家在内的人们经过了漫长的讨论。其中除了理念,还有对科学技术的分子层面认识,比如DNA。

图,人类基因组计划科学家合影,右二为杨焕明院士

1990年,人类基因组计划(HGP)正式启动开始打破DNA的面纱,从数字层面开启分子遗传新的春天,中国作为唯一发展中国家,申请加入HGP并得以承担1%的任务,即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。2000年,中、美、英、法、德、日六国科学家共同宣布人类有史以来的第一个基因组草图绘制完成。并于2003年宣布完成人类基因组精细图,历时13年,HGP所有目标提前2年圆满完成。

图,无创产前基因检测开拓者 香港中文大学卢煜明教授

关于DNA的一个非常重要的临床应用就是孕妇的产前无创基因检测。1997年,香港中文大学卢煜明教授在全世界首次发现游离胎儿DNA存在于母体血浆中(详情),成果刊登在国际著名医学期刊《柳叶刀》,研究表明理论上可以通过检测游离在母体外周血的胎儿DNA来检测胎儿的遗传物质,和羊水穿刺可能带来感染甚至流产风险不同,这项新技术开启了无创产前基因检测(简称“NIPT”)的先河,实现了零风险检测。2003年,卢煜明教授首次证明胎盘是母体血浆中胎儿RNA的主要来源。2007年,又首次利用母体血浆中胎儿RNA进行唐氏综合征的检测,准确性超过90%。

卢煜明教授主导了多个开创性研究,在人类重大出生缺陷防控领域做出杰出贡献,现如今,每年已有百万名孕妇在这项技术的庇佑下迎来新生命,未来仍有很大市场空间。2017年,国家正式印发的《“十三五”生物产业发展规划》中规定,要实现基因检测能力(含孕前、产前、新生儿)覆盖出生人口 50% 以上,各地政府尤其重视出生缺陷基因检测,据基因慧统计,已有21个市/县将NIPT纳入民生项目(详情),孕妇可免费接受产前基因检测。

21世纪以前的一系列基础研究成果,为后续科研和临床研究的突飞猛进打下了坚实的地基,在广阔的未知领域,科学家们在早期资源条件有限的情况下,担当起我国科学研究的启蒙者和拓荒者。

 

2、曲折前行,柳暗花明 — 2000-2015

时代背景:2000年以来,国家政策几经波动,监管的不稳定性让这个稚嫩的初生行业每走一步更加小心谨慎。2002年,卫生部发布《临床基因扩增检验实验室管理暂行办法》,明确规定未经专家组验收合格并报省级卫生行政部门备案的医疗机构不得擅自开展临床基因扩增检验项目,PCR临床应用受到限制。

2003年,国家组建食品药品监督管理总局。然而三年后,首任国家药监局局长郑筱萸被查,药品审批从大跃进变成大堵车,有的批准文号甚至等上十年。这一现象直到2016年食药监总局出台关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见时得以缓解。

2012年,卫生部发文停止在治疗和临床试验中试用任何未经批准使用的干细胞,并停止接受新的干细胞项目申请。干细胞领域直到3年后,才迎来中国首个针对干细胞临床研究的规范性文件《干细胞临床研究管理办法(试行)》。

2014年,国家食药监管总局、国家卫计委联合发出通知,叫停包括产前基因检测在内的基因测序。鉴于当时国内基因检测行业参差不齐、鱼龙混杂的局面,此举意在防止过度商业化和应用的过度泛滥。明令规定所有基因测序产品及其技术,如用于疾病预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测,需经食品药品监管部门审批注册,并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。已经应用的,必须立即停止。

图,国际顶级学术期刊《Science》封面刊登中国水稻(籼稻)基因组工作框架图和数据库研究成果

2001年,中科院、国家计委、科技部联合宣布,中国科学家完成中国水稻(籼稻)基因组工作框架图和数据库,国际顶级学术期刊《Science》以封面文章的形式发表了研究成果。随即一年后,我国科学家宣布完成世界第一张水稻基因组精细图,也是全世界第一张农作物基因组精细图谱。水稻(籼稻)基因组工作框架图与精细图是继 HGP 之后所测定完成的最大植物基因组,其基因总数几乎是人类基因组基因总数的两倍,表明中国在基因组科学领域的科研水平走在了世界前列。

2002年,SARS爆发,并逐渐扩散至全国乃至全球,华大基因在国内首先破译了四株SARS病毒全基因组序列,在全球首个公布SARS诊断试剂,并向全国防止非典型肺炎指挥部捐赠30万人份的SARS病毒诊断试剂盒。

2003年12月,北京协和医院“干细胞的新药研发及临床转化研究”北京市重点实验室赵春华团队注册申报了国内第一个干细胞新药“骨髓原始间充质干细胞”注射液,并获得临床批件。经历14年临床试验,该新药已于今年8月初,将临床数据形成总结报告材料,即将向国家药监局递交申请我国首个干细胞新药证书。

2007年,我国科学家成功绘制完成第一个完整中国人基因组图谱(又称“炎黄一号”),这也是第一个亚洲人全基因序列图谱。该项目是我国科学家继承担国际人类基因组计划1%任务、国际人类单体型图谱10%任务后,用新一代测序技术独立完成的100%中国人基因组图谱。这项里程碑式科研成果对于中国乃至亚洲人的基因和疾病研究具有重要价值。

2009年,博奥生物历经三年努力,研制出世界上第一张遗传性耳聋基因检测芯片,从2012年开始,北京、郑州、南通、长春等20多个省市区政府利用该技术,将新生儿耳聋基因免费筛查纳入民生工程(详情),超百万人因此受益,也为政府节省了大量公共卫生支出,社会效益和经济效益显著。

曾于2013年收购美国上市公司Complete Genomics的华大基因,在2014年6月30日推出基于CG技术的BGISEQ-1000,成为首个获CFDA认证的国产化测序仪。随后的4年间,陆续发布BGISEQ-500、BGISEQ-50、MGISEQ-2000以及MGISEQ-200,纷纷获得CFDA认证且实现规模化量产,我国高端智能设备的自主研发能力有了跨越式的提升。

图,国际顶级学术期刊《Science》封面刊登酵母染色体合成成果

2014年,中国、美国、英国等多国科研机构联合开展的“人工合成酵母基因组计划”(Sc2.0)完成第一步里程碑工作,科学家实现了酵母第一条染色体的全合成。三年后,团队再度完成5条染色体的设计与合成,中国科学家完成了其中的4条,并在《Science》以封面的形式刊登了4篇研究长文。我国成为继美国之后第二个具备真核基因组设计与构建能力的国家,向“再造生命”迈进一大步。

同年(2014年),北医三院乔杰研究团队与北京大学生命科学学院汤富酬研究团队合作,在国际顶级学术期刊《Nature》发文,在国际上实现绘制首个人类早期胚胎DNA甲基化全景观图谱,对人类认识自身早期胚胎发育过程中表观遗传调控机制具有重要意义。

2014年,华大基因测序仪及胎儿染色体非整倍体检测试剂盒获国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市,这是CFDA首次批准注册的第二代基因测序诊断产品,能够通过对怀孕12周以上的孕妇外周血血浆中的胎儿游离DNA进行基因测序,对胎儿的21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征进行无创产前检查和辅助诊断。国家叫停4个月多的基因检测以这些检测试剂盒等产品的上市为标志,重新放开了曙光。

 

2014年2月,CFDA 发布了《创新医疗器械特别审批程序(试行)》,自2014年3月1日起施行,是在确保上市产品安全、有效的前提下,针对创新医疗器械设置的审批通道。其中包括基因测序仪和检测试剂盒,随后,2015年,华因康自主研发的HYK-PSTAR-IIA得以成为首个通过创新医疗器械特别审批程序的基因测序仪。同年,华大基因推出了首款自主研发且顺利量产的测序仪BGISEQ-500,2017年对外安装量近100台。

2014年底,国家卫计委确定了第一批高通量测序技术临床应用试点单位,包括遗传病诊断、产前筛查、植入前胚胎遗传学诊断等专业,几十家单位入选,高通量试点单位名单的公布为整个行业带来了信心,更加速了基因测序技术向临床的推广应用。

2015年10月,瀚海基因发布其研发的国内首个用于临床的第三代单分子测序仪GenoCare原理样机。国产测序仪的出现在一定程度上打破了国外巨头如Illumina、PacBio、Oxford Nanopore的垄断局面,推动了生产成本特别是试剂价格的下降,催生出更丰富的上游生产平台生态和国内更多自主创新产品,包括华大集团将旗下设备生产平台华大智造剥离准备上市,陆续出台CTC平台、影像平台等设备,布局全产业链。

同年(2015年),一位中国女科学家的获奖实现了我国自然科学领域诺贝尔奖零的突破。这位科学家屠呦呦因发现治疗疟疾的新药物疗法,获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,成为国内第一位获得诺贝尔科学类奖项获得者,也是第一个获得诺贝尔奖的中国籍女性。

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3、十三五以来的群星璀璨 — 2016-2018

时代背景:2016年,精准医疗、生命科学、生物技术被纳入国家“十三五”规划,明确加快发展合成生物和再生医学技术,支持战略性新兴产业发展。同年,科技部发布国家重点研发计划,将“精准医学研究”列为2016年优先启动的重点专项之一,未来五年将受到重点扶持。

2016年,“健康中国2030”提升为国家战略,整个大健康行业一时间受到普通民众的向往、资本和产业的追捧。科研成果和产业里程碑呈井喷之势,走上国际舞台。

2017年初,国家发改委印发《“十三五”生物产业发展规划》,推动基因检测、细胞治疗、免疫治疗、基因编辑、产前筛查等的发展被提上章程。计划到2020年,生物产业规模要达到8-10万亿元。

2018年3月,国务院机构改革方案出台,组建国家卫生健康委员会和国家市场监督管理总局,同时不再保留国家卫生和计划生育委员会、国家食品药品监督管理总局。

一个月后,国务院办公厅正式发布《关于促进“互联网+医疗健康”发展的意见》,推动信息技术(IT)技术在生命健康行业的推广应用,促进IT与生物技术(BT)的结合。

十三五以来,基因检测技术加快了走向临床的步伐,其在无创产前基因检测、肿瘤基因检测、遗传病诊断方面具有非常广泛的应用前景,基因相关企业如雨后春笋成长起来。2016年4月,国家发改委下发《国家发展改革委办公厅关于第一批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函》,正式批复全国建设27个基因检测技术应用示范中心,将从国家战略层面上加速推动我国基因产业规范化、跨越式发展。

2016年7月,葛兰素史克(GSK)宣布希瑞适获CFDA批准上市,成为我国首个获批的预防宫颈癌HPV(人乳头瘤病毒)疫苗,为二价HPV疫苗(二价指针对两种病毒类型HPV16和HPV18)。宫颈癌是我国女性群体中第二高发癌症,HPV疫苗作为全球第一个用于预防癌症的疫苗,在众人盼望下终于进入国内。一年多后,在2018年4月,由默沙东研发的国内首个九价宫颈癌疫苗获批上市。

图,中国首个国家基因库

2016年9月,历时5年建设,中国首个国家基因库宣布正式对外运营。这是继NCBI(美国国立生物技术信息中心)、EMBL-EBI(欧洲生物信息研究所)、DDBJ(日本DNA数据库)全球三大国家级基因库之后,全球第四个建成的国家级基因库,也是目前为止世界最大的基因库。

2016年11月,中国科学家完成世界首个基因编辑人体临床试验,来自四川大学华西医院的团队成功将CRISPR-Cas9基因编辑技术修饰的细胞植入人体,这种新疗法旨在治疗肺癌。

2017年12月,我国启动“中国十万人基因组计划”,这是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划,也是目前世界最大规模的人类基因组计划。包括中国科学院北京基因组研究所在内的六家单位参与了此次计划,计划获取我国10万人健康数据,整个项目将在四年内完成全部测序与分析任务,构建中国人基因组变异图谱,这也将是当前世界上推进速度最快的基因组工程。

进入2018年,我国药品审批似乎进入了快车通道。1月19日,我国首个以伴随诊断试剂标准审评的ctDNA检测试剂盒获批上市,由艾德生物研发,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态。

图,世界首个体细胞克隆猴在中国诞生

1月25日,世界首个体细胞克隆猴在中国诞生,由中国科学家创造的这个奇迹登上《Cell》封面,自1997年克隆羊多利出生以来,我国首次实现非人灵长类动物的体细胞克隆,在非人灵长类研究领域由国际“并跑”转变为“领跑”。

2月,“临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨” 在《中华医学遗传学杂志》刊出,这是国内首个关于临床基因检测报告标准的专家共识详情)。由50名专家、19家医院、16家检测机构共同讨论、发表意见,最终形成一万字共识,基因慧作为作者和组织者参与共识发布。早些年,人们关于基因检测在临床应用中的讨论大多是停留在基因检测结果对临床诊断和治疗有何意义,近年来讨论则主要围绕着标准如何建立和统一,共识的出台正是集行业百家之力,应行业发展之所需。

2月23日,《Cell》刊登浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭国骥教授团队的研究成果,世界首个哺乳动物细胞图谱在浙大诞生。该团队基于自主研发的高通量单细胞测序平台Microwell-seq,构建了小鼠细胞图谱。

随后,3月13日,国内CAR-T研发领域第一梯队的南京传奇宣布收到由CFDA授出的临床试验批件,中国首个CAR-T疗法临床申请获批,从申报到获批只用了3个月。面对革命性的新药,国家正从推动国内药品审批、引进国外新药、纳入医保等多举措惠及更多民众。

5月22日,国家卫生健康委员会、科学技术部、国家药品监督管理局等五部委联合发布《第一批罕见病目录》详情),包括 121 种罕见病,为我国开展罕见病防治提供了参考和依据,然而罕见病约有7000多种,作为万里长征的第一步,我们期望还有第二批、第三批罕见病目录出台,推动罕见病药物研发和审批,以及纳入医保。

图,从右至左分别为我国上市的首款和第二款免疫治疗药物

6月15日,国内首个肿瘤免疫治疗药物Opdivo在中国获批上市,由外企BMS研发,作为最早于2014年即在日本和美国获批上市的抗癌明星药,该药上市近4年获批9大肿瘤适应症(黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌等),去年全球销售额高达49.5亿美元。该药最快可于今年第三季度在国内开始销售,来到中国患者身边。紧接着,一个多月后,由默沙东研发的第二款免疫治疗药物Keytruda也在我国获批上市。

同时,我们看到,国外药企巨头在美国新药优先审评和专利保护等扶持政策激励下,更愿意在原研创新药中投入大量人力财力,近几年,我国也涌现出一批创新药研发实力企业,甚至进入国际梯队,在备受瞩目的肿瘤免疫疗法研发中挤入前沿梯队,人才引进和创新创业扶持政策的接连出台起到了不小的作用。

6月27日,药明巨诺拿下国内首个CD19 CAR-T临床批件,治疗淋巴瘤及白血病。这是自2017年末《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》发布,细胞治疗进入标准化和规范化时代后,首个获准IND的以CD19为靶点的CAR-T产品。

7月23日,国内首个NGS肿瘤多基因检测试剂盒获批上市,燃石医学(详情)宣布其“EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒(可逆末端终止测序法)”获得准产批件,用于帮助非小细胞肺癌患者选择靶向治疗方案。

8月1日,歌礼制药正式在香港挂牌上市,这是自港交所上市新规4月30日生效后,首家登陆港股的内地生物科技公司。港交所这场改革为国内外未盈利生物科技企业开启了上市的绿色通道,也为港交所引入了更多新鲜血液。

图,世界首例“单条染色体真核细胞”

8月初,中国创造出世界首个单条染色体的真核细胞,这项研究历经4年,中科院科学家成功将天然酿酒酵母单倍体细胞的16条染色体融合为1条,仅余一条染色体的酵母细胞仍具备正常的细胞功能,为人类生命的研究及染色体疾病研究提供了重要理论基础。

8月14日,我国首个自主研发的抗HER2靶向药上市,用于治疗人表皮生长因子受体 2(HER2)阳性晚期乳腺癌,我国逐步实现从仿制药向创新药的转型,创新药的品质也从Me-Too走向Me-Better甚至是Me-Best。

40年间,我国生命健康领域由国际跟跑上升为国际领跑,科研方面实现了诸多以基因组、细胞、合成生物等为代表的前沿技术突破,产业上逐步实现上游自主研发,在应用端前沿技术可以更快速地转化落地,实现了真正惠及民生,以基因编辑、细胞治疗等为代表的生物技术(BT)逐渐成熟,有望在肿瘤、生育健康、罕见病等领域迎来更广泛的应用,以人工智能为代表的信息技术(IT)也将加速新药研发、辅助诊断,IT与BT的结合和互相赋能将是行业发展趋势。同时不可否认的是,我们也看到了行业知识产权保护和交易的欠缺,初创企业仍有待政策和资本引导,以行业联盟为方式的秩序建立仍在路上,行业共建离不开每一位开拓者和实践者。

处在行业发展的黄金时代,作为国家战略的生物技术必将孕育更多硕果,机遇属于早一步看见未来的人。

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