基因慧CSCO报道 | 9月28日卫星会思路迪、基准医疗

关键词:思路迪、基准医疗、

肿瘤精准诊断、早诊早筛、ctDNA甲基化

共3241字 建议用时5分钟

思路迪


一、肿瘤精准诊断的过去,现在和未来——来自思路迪的思考

蔡尚立 思路迪医学部

  • 免疫治疗TMB:更大

-Panel要足够大,基因数大于等于300个;

-覆盖目标基因的全外显子,而不是部分外显子区域或热点;

-有效测序深度和算法的可靠性。

  • 分子环节、分子复发

-41例LA-三B期接受手术或同步放化疗的肺癌,术后或放化疗结束后检测ctDNA,之后每3-6个月检测ctDNA。

-MRD(Molecular residual disease):术后/同步放化疗后ctDNA阳性

-术后/同步放化疗后MRD的患者OS缩短

-术后/同步放化疗后ctDNA检测协助临床决策

  • 临床NGS检测面临的挑战

-TAT长,流程复杂,样本交叉污染,解读困难

  • 外泌体深层次应用

-外泌体整合蛋白靶向特定器官,触发受纳器官必要的分子反应,可预测肿瘤转移。

-肿瘤来源的外泌体,miRNA诊断一期NSCLC,敏感性:80%,特异性:92%。

-iExosomes直接特异性靶向癌基因KRAS,从而治疗胰腺癌。

二、血液外泌体HER2表达状态检测的早期数据介绍

 刘天舒 上海中山医院

  • 液态活检在肿瘤领域具有巨大的临床和科研价值,2015年MIT Technology Review发布的年度十大突破技术、ASCO年度进展对未来十年的期许,液体活检均榜上有名。
  • CTC、ctDNA和外泌体是液态活检的“三驾马车”;作为新兴的体外诊断技术,外泌体领域的研究不断增长,具有巨大的转化潜力。
  • 外泌体的形成及转运机制

外泌体是细胞经过内吞~融合~外排等一系列调控过程而形成的细胞外纳米级小囊泡,由供体细胞释放后,主要通过两种方式进入受体细胞:直接与质膜相融合和内吞作用。

  • HER2表达在胃癌治疗中占据重要地位,基于全球多中心临床三期实验TOGA的研究结果,HER2阳性的晚期胃癌患者化疗联合娶妥珠单抗可降低35%的死亡风险,生存期珂提高2个月,总生存期珂延长到16个月。
  • NCCN指南建议

对拟接手曲妥珠单抗治疗的患者进行HER2检测。但同时需注意,临床上,HER2检测仍存在技术或样本等方面的不足之处。

  • 胃癌异质性较高

GASTHER1研究表明,175例原发灶HER2为阴性的患者中,复发或转移灶的HER2阳性率为5.7%(肝转移灶和其他部位转移灶的HER2阳性率分别为17.2和3.4%),因此,建议对胃癌患者,特别是原发灶为HER2阴性的患者进行二次检测。

三、全球首个皮下注射PDL1抗体KN035国际临床研究进展

龚兆龙 博士思路迪医药CEO

  • KN035:全球首个PDL1单域抗体

KN035由人源化的来源于路驼的抗人PD-L1蛋白抗体的VHH段和全人源抗体lgG1的可结晶片段(Fc)组成,同时,在Fc的CH2区域引入了氨基酸突变,消了常规Fc的ADCC和CDC效应功能;

与其他PD1/PD-LI抗体相比,KN035在结构上是新一代PD-L1单抗,是重组人源化PD L1单域抗体Fc融合蛋白,只有重锤没有轻链,分子量仅为常规抗体一半。

  • KN035:临床前特点

-高亲和力,高选择性

-皮下注射生物利用率高

-毒性小,免疫原性低

-稳定性好,在肿瘤组织存留时间长

  • KN035 具有临床价值的差异化优势

使用便利:全球第一个皮下注射,室温下稳定的PD-1/PD-L1抗体,符合未来将肿瘤作为慢病管理的趋势

见效快作用时间长:分子量小,侵入肿瘤组织和内环境速度快,滞留久发挥作用时间长

安全性好:不含对T细胞抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)的激活功能,副作用更小

成本低:生产工艺相对简便,成本低,全球市场竞争力强

获得国家新药创新重大专项支持。

四、精益求“精”VS大巧不工

段建春 中国医学科学院肿瘤医院

  • 从4个PD-1抗体经典研究的分析中我们看到,无论是疗效还是安全性,PD-1之间可能存在差异,值得进一步深入研究;
  • 免疫检查点抑制剂的biomarker需要从多个维度进行探索,DDR可能是未来的一个biomarker;
  • 在免疫联合治疗时代,免疫治疗的有效率大幅提升,患者5年生存率显著提升,未来肿瘤可能会成为慢性病;
  • 皮下注射是未来抗体药物研发的趋势,思路迪和康宁杰瑞研发的KN035是全球首个皮下注射新一代的PD-LI抗体,值得期待!

基准医疗

一、肿瘤的早诊早筛将成为一个趋势:DNA甲基化高通量测序技术的临床应用

范建兵 博士 国家“千人计划”特聘教授、基准医疗公司CEO

  • 早诊早治带来的巨大获益:

-美国早期癌症诊断率:60-70%

-中国早期癌症诊断率:20-30%

但人口基数大,早期筛查费用高,普及难度大

  • 现有早期筛查手段:

-侵入性肠镜、胃镜

-放射性医学影像

-血清蛋白标注物

-病毒感染、histoiogy

  • 肿瘤常规诊断手段:影像学、血清学、病理学

2、ctDNA甲基化检测与无创肿瘤诊断

DNA甲基化检测在临床应用中的优势

  • 与稀少的体细胞基因突变(通常是几个驱动突变)相比,一个肿瘤内会有大量的甲基化位点/基因的变化—多位点平行甲基化检测可以大大提高检测灵敏度和特异性
  • 一般在一个200-300bp的靶向区域内,常常有多个被影响的 CpG位点。这使得甲基化的读取不需要依赖于单一碱基顺序的变化,从而可以极大的降低假阳性率
  • 甲基化具有组织特异性
  • 有肿瘤基因组研究发现,DNA甲基化有可能在体细胞突变之前发生,因此更利于早筛
  • 未甲基化的背景DNA可以被消化掉,从而达到一个前端“专向富集”的效果

 

二、液体活检辅助诊断肺结节良恶性研究进展

梁文华 博士 广州医科大学附属第一医院、广州呼吸疾病研究所、呼吸疾病国家重点实验室、呼吸疾病国家临床医学研究中心

  • 肺小结节诊断现状
  •  早诊早治是降低肺癌死亡率的有效手段
  • 端口前移-肺癌早发现、早诊断、早治疗
  • 肺结节良恶性鉴别成“二次阻碍”
  • 肺结节诊断技术存在的问题

                -CT普及,发现率越来越高(80-90%)

                -假阳性很高(>80%,只有3.8%是肺癌)

                -影像诊断临床可疑病灶准确率不高、重复性差-真阳性50-80%

                -穿刺有创,针道转移,假阴性可能

既往血液诊断指标,无论传统肿瘤标志物、循环肿瘤细胞(CTC),还是肺癌自身抗体,体细胞突变,在肺结节早期诊断中的灵敏性都不够理想。

  • 甲基化概述及其作为肿瘤分子标志物的特征分析

-与肿瘤发生密切相关,且可能早于体细胞突变

-可检测性强,理论灵敏度高

 

 三、ctDNA甲基化高通量测序在结直肠癌全程管理中的应用探索

 吴现瑞 中山大学附属第六医院

  • 肿瘤防治,从肠计议

                 -中国:发病率不断上升

                 -美国结直肠癌早筛率达到60%(15年)

  • 如何有效降低肠癌发病率、提高生存期?

-早诊早治

-快速疗效评估

-早期发现复发迹象

  • 液体活检助力结直肠癌全程管理

-ctDNA助力肿瘤全程管理的完善

-ctDNA体细胞突变检测仍有不足

  • DNA甲基化

-液体活检极具潜力的细分领域

-一类独具特异性的肿瘤分子标志物

  • 基于ctDNA甲基化的结直肠癌临床转化研究
  • DNA甲基化研究已实现肿瘤全程管理
  • ctDNA甲基化在CRC早诊/辅助诊断中的研究

-CRC特异性markers筛选

-组织样本验证组

-血液样本cfDNA训练组

我国结直肠癌实情仍有改善空间;有必要对结直肠癌进行全程管理,包括从早筛到晚期检测全程;初步结果提示,甲基化在CRC早期/辅助诊断,新辅助化疗/术后监测中具有一定的应用价值;下一步完善上述结果的基础上,还会继续进行疗效评估。复发监测中的研究。

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