全基因组测序助力临床基因诊断发现更多阳性诊断

数字生命健康产业创新服务基因慧文章 | 上海寻因生物  编辑 | Vladmir  关键词 | 全基因组  临床基因诊断


导语:目前全外显子测序(WES)已作为临床遗传病基因诊断一线检测方案,高深度全基因组测序(WGS)相比WES在高GC含量的外显子编码区具有更佳的覆盖度,并且对于WES分析拷贝数变异(CNV),WGS分析CNV无需对照样本,结果更加准确与可信,现在是时候WGS替代WES作为一线检测方案了吗?


插图(来源/摄图网授权)


随着测序技术的快速发展和成本下降,二代测序在临床遗传病的诊断上已经变得越来越成熟,全外显子测序已成为遗传病诊断一线检测方案,然而仍然有一半以上的疑似病例得不到确诊,高深度全基因组测序(WGS)除了检测常规的点突变和微小插入缺失(Indel)外,可以同时检测结构变异(包括拷贝数变异、倒位、易位)、动态突变和线粒体突变,相关文献已经证明了其在临床诊断应用上的潜力。


下面我们分享两例WGS应用于临床诊断的案例。


临床案例1

先症者女性,19岁,自幼易跌倒,锤状趾,无明显诱因出现双下肢无力,行走不稳,疲劳后症状加重,伴有气喘, 某次受凉后再次出现双下肢无力,进行性加重,不能行走,并出现双上肢无力,临床诊断腓骨肌萎缩症2型,其大妹妹有相似症状,父母及小妹妹和弟弟正常,使用神经肌肉相关Panel未发现致病基因突变。

后采用30X高深度全基因组测序,发现先证者与其患病的妹妹在线粒体ATP6基因上携带一个MitoMap数据库已收录的错义突变,而母亲与表型正常的弟弟及妹妹都携带该突变,但是由于突变丰度未达阈值所以并未发病。

图1: 一代测序验证一家六口该突变的突变丰度

(来源/上海寻因生物)


临床案例2

15岁某男孩临床诊断为肢帯型肌营养不良,在肢帯型肌营养不良相关基因CAPN3基因上只发现一个点突变,而该基因为隐性遗传模式还需另外一个等位基因携带变异才会发病,采用30X高深度全基因组测序,发现先证者在CAPN3基因上同时存在一段6.7kb的杂合缺失,影响该基因5个外显子,经过一代测序验证两个变异分别来自父母。

图2:IGV显示CAPN3存在一段杂合缺失,见红框

(来源/上海寻因生物)


虽然WGS相比全外显子与Panel相比有更高的阳性率,然而WGS全面分析需要结合多种算法,常规临床科室很难从头掌握分析技术,为了解决这一临床痛点,上海寻因生物推出全基因组可视化分析软件GeneRanger-WGS,可全面分析以下变异类型。


标准分析流程界面如下

图3:WGS标准分析软件界面

(来源/上海寻因生物)


支持从原始数据fastq、clean fastq、bam、vcf文件开始分析,同时输出二代测序常规质控指标,可一次分析多个样本。位点筛选界面如图4。


图4:变异位点过滤分析界面

(来源/上海寻因生物)


支持单人患病与家系多人患病分析模式、支持trio 分析新发突变与复合杂合突变,变异可自选质控参数,支持虚拟基因列表分析,可选只分析OMIM基因减少筛选位点数。可启动Ranking结合临床表型与生物信息学评估自动排序候选位点。


上海寻因生物致力于为临床遗传诊断提供实用高效的可视化软件,除了以上全基因组可视化分析软件GeneRanger-WGS外,还开发了以下可视化软件:

  • 用于WES与Panel分析点突变与Indel的GeneRanger-2021
  • 用于WES与Panel分析拷贝数变异的WES-CNV
  • 用于亲缘关系、污染分析的GeneRanger-QC
  • 用于分析单亲二倍体的GeneRanger-UPD
  • 用于分析trio WES局部单体型的GeneRanger-haplotype
  • 用于分析低深度WGS拷贝数变异的GeneRanger-CNVseq
  • 用于分析新基因的GeneRanger-Discovery

此外上海寻因生物与硅谷Sentieon建立战略合作,为二代测序比对和检测突变提供加速服务,如果您对以上软件感兴趣欢迎联系zhouzaiwei@163.com。


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