全球首个通过唾液进行自闭症临床早诊,基于小RNA和微生物组测序

基因慧获悉,北京时间2019年11月20日,Quadrant和Admera两家公司联合推出全球首个基于唾液的自闭症早期检测产品Clarifi™。此产品基于美国国立卫生研究院和美国儿科学会资助的科研成果转化,通过二代测序分析人非编码RNA和微生物组RNA,并利用机器学习算法整合多组学和临床信息。

 

图:Clarifi™团队官方推广邮件(来源/Admera)


自闭症儿童——“星星的孩子”

图:来源/Clarifi™官网

自闭症,又称为孤独症。医学称之为“孤独症谱系障碍”(Autism Spectrum Disorder),即ASD,是一种由神经系统失调导致的发育障碍。常常发病于婴幼儿时期,大部分伴有精神发育迟滞,而且发病率较高(美国约1.7%,中国约1%)。

▲ 自闭症特点:
1)发病早

发病于婴幼儿时期,约有3/4的患者伴有明显的精神发育迟滞。
2)行为异常
在发育早期就会出现一些异常行为,主要表现有不同程度的语言发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄、行为方式刻板等。
3)发病率高
我国自闭症发病率约为1%,自闭症患者已超1000万,0到14岁的儿童患病者达200余万。美国自闭症的发病率高达约为1.7%。
4)男性患者居多
自闭症患者中,男女比例为4:1,且男性患病率为1/42。

自闭症与遗传紧密相关
除环境因素外,不少研究发现自闭症具有很强的遗传背景,例如,自闭症患者父母生二胎患病率显著高于正常人群;自闭症患者和父母有相似的表型,可能呈现数量性状遗传等。
▲ 自闭症相关的遗传信号主要来自以下四类:
1)自闭症相关的综合征(ASD-related syndromes)

这类基因发生突变在约10%自闭症患者中检测到。

2)罕见的染色体结构异常(Rare Chromosomal Abnormalities)

这类基因发生突变只能在约10%自闭症患者中检测到。

3)罕见的拷贝数变异(CNVs)

这类信号的检出率较高,目前国际上已推荐使用染色体芯片技术作为自闭症的一线筛查。但是与拷贝数变异相关的致病基因尚不清楚。

4)罕见的外显基因(Penetrant Genes,即该基因突变能与疾病表型相对应)

对于自闭症的病因和治疗,目前在医学上仍然是没有确切的定论和方法。因此,早期诊断和及早干预显得尤为重要,可以帮助患者减轻病症或防止恶化。

理论上自闭症可以在2岁之前被诊断出,但实际临床上平均诊断年龄已经超过了4岁。因此,临床一线亟需可以更好的工具来进行早期诊断。Clarifi™自闭症唾液检测应时而生。


基于唾液检测来诊断早期自闭症

正因为自闭症与遗传因素的紧密联系,早在2009年,罗马天主教大学的Massimo Castagnola教授分析了27名自闭症儿童和23名同龄健康儿童的唾液样本。发现自闭症儿童的唾液中有至少2/3的肽不同于健康儿童。这项研究发表在《Journal of Proteome Research》期刊上。不过当时作者表示还需要在更大的人群中进行验证[4]。

紧接着在2015年,克拉克森大学(Clarkson University)的一名学生 Armand Gatien Ngounou Wetie 对6名孤独症儿童(6~16岁)的唾液样本进行分析,并与同龄健康儿童对比,通过质谱分析发现孤独症患者唾液中的9种蛋白水平明显升高,3种比较低或没有[5]。该项成果发表在《Autism Research》上,作者因此获得该校的特别嘉奖。

除了发现多肽和蛋白等标记物,科学家在发现自闭症和小RNA的关联。2018年。宾夕法尼亚州立大学医学院的Steven Hicks在《Frontiers in Genetics》上发表研究表明[6],基于唾液的32种小RNA检测板(panel)能够帮助早期诊断自闭症,特别是将自闭症儿童与发育迟缓儿童区分开,准确率为85%。

与此同时,多年来由NIH资助的研究也发现了自闭症和RNA的关联,科学家发现了一组人类和微生物RNA,可将自闭症的儿童与非自闭症发育迟缓的儿童(通常是发育中的儿童)准确区分开。 基于这项突破性的研究开发出来的机器学习算法,正是Clarifi™自闭症唾液检测的核心之一。

图:Clarifi™产品流程图(来源/Clarifi™官网)


Clarifi™:基于唾液的自闭症检测
Clarifi™ 基于宾夕法尼亚州立大学和纽约州立大学州立医科大学的医学研究者开发,Quadrant和Admera两家公司联合发布。它基于唾液的表观分子检测来对自闭症患者进行早期辅助诊断。▲ 定义Clarifi™是一种通过采集唾液进行表观遗传检测的自闭症早期辅助诊断工具,应结合MCHAT等发育评估和行为评估使用。▲ 核心原理基于表观遗传检测(不是基因检测)和二代测序分析,主要是分析包括piRNA、miRNA在内的人非编码RNA以及微生物组RNA,进而分析RNA与蛋白质的作用关系。并通过机器学习算法整合多组学(包括miRNA、piRNA、Genus、species和KO等信息)和临床信息。

▲ 适用范围
适用于18个月至6岁、临床怀疑ASD或ASD阳性筛查的儿童。
▲  周期
3-6周内能提供诊断结果。
▲ 使用和支付
开具处方使用;
在医生办公室预约即可使用;
在美国49个州发布(纽约州除外);
患者付费(不覆盖在医保范围)。
▲ 订购流程

详见:https://www.clarifiasd.com/


参考资料:

1) http://www.clarifiasd.com

2) https://mp.weixin.qq.com/s/jgl8mgv4JyLASXt161tmsg

3)“中国“自闭症”患者超千万 发病率逐年攀升” ,中国新闻网

4)Massimo Castagnola*Irene MessanaRosanna Inzitari et. al., Hypo-Phosphorylation of Salivary Peptidome as a Clue to the Molecular Pathogenesis of Autism Spectrum Disorders,Journal of Proteome Research  2008, 7, 12, 5327-5332

5)Armand G. Ngounou Wetie, Kelly L. Wormwood et.al., A Pilot Proteomic Analysis of Salivary Biomarkers in Autism Spectrum Disorder. Autism Research, 2015; DOI: 10.1002/aur.1450

6) Steven D. Hicks, Alexander, Rajan, Kayla E. Wagne et.al., Validation of a Salivary RNA Test for Childhood Autism Spectrum Disorder, Front. Genet., 2018

(封面图来源/Clarifi™官网)

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