中国产前诊断四十年

边旭明教授在纪念“产前诊断技术管理办法”实施十五周年暨“出生缺陷精准防控联盟”上的讲话。2018年6月23日

 

 

中国产前诊断四十年

各位领导,各位同道,大家上午好!

我今天怀着十分激动的心情,来参加郑州大学第一附属医院“出生缺陷精准防控联盟”的成立大会,并且纪念“产前诊断技术管理办法”施行15周年。

最近几年,随着围产保健意识的不断提高和遗传学诊断技术的迅猛发展,我们国家的产前诊断工作不断突破,在临床咨询,产前诊断取材,检测方法各方面都有了长足的进步。在卫生行政管理部门和广大医务人员的共同努力下,目前我们国家在产前筛查和诊断的技术水准与发达国家齐头并进。在为今天取得的成绩欢欣鼓舞的时候,回顾40年年来我国的产前诊断工作艰难的发展历程,我们深感今天的大好工作局面来之不易,更鼓舞我们继续向前,不断发展的信心和决心。

一、产前诊断工作的起步

我国的产前诊断工作起步比较晚,伴随着改革开放的春风产前诊断才迈出第一步。1978年在罗会元教授、孙念怙教授和赵时敏教授等老一辈遗传学家的努力下,北京协和医院率先开设了遗传咨询门诊,完成了国内第一例胎儿染色体病的产前诊断,建立了国内第一个产前诊断实验室。同时,北京、上海、广东、四川、湖南、黑龙江等地区的多家医疗机构先后成立了国内第一批临床细胞遗传学实验室,开展了早期核型分析和FISH等细胞遗传学的诊断工作。20世纪80年代初期,我国在产前诊断取材技术方面就取得了长足的进步,在全国推广的早孕期绒毛取材,早孕期的羊膜腔穿刺和脐静脉穿刺等技术,细胞培养核型分析技术在全国成熟开展。同时,老一辈专家们还热心地投身于技术培训和普及的工作,在20世纪80到90年代举办了一系列遗传诊断技术培训班和进修班,为我们国家产前诊断和遗传诊断培养了第一批技术骨干。

二、卫生行政管理工作的大力推进

我们国家的产前诊断工作真正受到卫生行政管理部门的重视,并纳入到全国妇幼保健工作管理层面的标志是1994年颁布的“中华人民共和国母婴保健法”和2001年“中华人民共和国母婴保健法实施办法”。这两项政策的实施作为我国最重要的母婴保健法律法规,明确规定了产前诊断技术服务是孕前和孕期医疗保健工作的组成部分,明确了从事产前诊断工作的医务人员需要具备相应的资质,并在实施办法明确提出了产前诊断的医学指征。2003年原卫生部组织编写并颁布实施的“产前诊断技术管理办法”及其配套文件,更是从产前筛查和诊断机构管理、人员管理、技术管理、业务流程等多方面进行了细致描述和明确规范,使得我国的产前诊断工作在我们国家有法可依、职责分明、流程清晰的医疗工作,大大促进了产前诊断在国内的发展。2004年,原卫生部基层卫生和妇幼保健司下设立了全国产前诊断技术专家组,作为国家级产前诊断专家团队开展技术指导工作。针对当时全国相关卫生技术人员严重不足的问题,2004年起全国产前诊断技术专家组在卫生部相关司局的领导下,启动了卫生部全国系列产前诊断新技术培训班项目,巡回开展技术培训工作,至201 1年底共举办28期,涉及20个省、自治区及直辖市,全国接受培训的学员超过6 000人。2005年至2008年期间,全国大多数的省份都依据法规要求批准成立了各自的省级产前诊断机构,组建了专家组,建立了产前筛查网络,开展了各省的产前筛查和诊断工作。全国网络化的产前诊断工作局面开始形成。

三、中孕期和早孕期产前筛查工作的开展

“中华人民共和国母婴保健法实施办法”和随后的“产前诊断技术管理办法”均明确提出了预产期年龄大于35岁的孕妇是产前诊断的目标人群之一,因此所以长期以来,高龄孕妇需要进行产前诊断的观点深入人心。高龄孕妇在我们国家是主要的产前诊断人群,但是在2000年前后,随着国外相关技术的发展,针对低龄孕妇的产前筛查工作也在国内开始启动。低龄孕妇中胎儿染色体异常高风险的孕妇也逐渐成为产前诊断的一个主要目标人群。产前筛查是指通过早中孕期母体血清甲胎蛋白等多个胎盘分泌蛋白指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史,以及一些胎儿超声测量的指标等进行风险评估,得出胎儿罹患唐氏综合征、18一三体综合征的风险程度,从而在产前的低龄孕妇中发现胎儿染色体异常风险高危的孕妇,以进行产前诊断。国内的产前筛查是在1998年前后开始在北京、天津、浙江和广东等数家医疗机构内率先试行的[2]。国内首先开展的是中孕期母体血清学唐氏综合征筛查。该筛查模式的选择可将中孕期母体血清的4种筛查指标[甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素(B—hCG)或游离亚基、抑制素A和非结合雌三醇1两两或三三进行组合成为“二联”和“三联”筛查,或将所有4个指标全部纳入组成“四联”筛查。一般来说,纳入的指标越多,筛查的准确性越高。筛查模式历经了“二联”“三联”和“四联”几个阶段。目前,各种筛查策略组合在不同地区的医疗机构都有开展,其中以血清学“三联”筛查为主(甲胎蛋白+游离B—hCG+游离雌三醇)。中孕期血清学筛查由于开展简便,筛查孕周也与大多数基层孕产妇围产保健时机相符,所以在国内得到广泛的开展。2010年12月原卫生部组织专家编写并出台了国内唯一一个产前筛查和产前诊断相关行业技术标准——“胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准”,中孕期血清学筛查和后续的产前诊断成为了国内最为广泛开展,指南规范、行业标准以及外部质量评估均齐备的成熟医疗服务模式。

四、外周血胎儿游离DNA检测

2010年,随着二代测序技术的出现和成熟,通过检测母体外周血胎儿游离DNA预测胎儿是否为常见的染色体病在技术上成为可能,并迅速发展为国际新的产前筛查前沿技术。2011年北京协和医院和中南大学医学遗传学国家重点实验室等产前诊断优势团队在国内率先对这一新技术的临床应用进行了关注,在全国层面与原卫生部相关部门合作,通过发布专家共识意见的形式在国际上率先提出该项技术的临床定位应为胎儿常见染色体异常的产前筛查技术。随后通过一系列的前瞻性临床研究,推动该项技术迅速进入临床应用。前期研究的结果显示,胎儿游离DNA产前筛查比血清学筛查更加精准,假阳性率在5‰以下,胎儿21一三体和18一三体综合征综合检出率大于98%,;于13一三体综合征检出率也达90%以上。虽然这种方法对于胎儿常见染色体异常的风险提示非常准确,但仍然存在假阳性和假阴性的可能,所以临床应用定位应为产前筛查而非产前诊断。原国家卫计委相关部门于2014年2月进行了紧急叫停,并随后开始了机构试点的工作,于2015年10月开始在总结前期试点经验的基础上,组织全国专家组编写了“孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范”,并于2016年11月以原国家卫计委办公厅的名义向全国发布,将该项技术的产前筛查临床工作纳入常态化管理。该规范的发布实施,标志着高通量测序技术作为产前筛查技术正式进入临床应用阶段。

五、新技术的应用提升产前诊断的水平

在产前筛查领域不断出现技术发展和模式更替的同时,产前诊断技术领域也发生了巨大的变化,主要表现为产前诊断技术从细胞遗传学领域向细胞分子遗传学领域发生转变,以染色体微阵列分析技术(CMA)和高通量测序技术为代表的分子遗传学诊断技术大踏步地进入今天的产前诊断领域,推动染色体病和基因病产前诊断能力迈上新的台阶。

染色体微阵列分析技术即CMA是以微阵列为技术基础的基因组拷贝数分析技术,主要包括微阵列比较基因组杂交和单核苷酸多态性技术的微阵列。aCGH能够检测染色体非整倍体异常和染色体微小拷贝数变异(CNV),但不能检测平衡易位和三倍体。SNP array是在CNV探针的基础上增加了SNP检测探针,既可用CNV分析,也可用于全基因组SNP分型,不仅能检出染色体非整倍体、CNV,还可通过SNP分型信息鉴别杂合性缺失、单亲二体病、三倍体及嵌合现象(可以精确检测到20%嵌合体)等。CMA具有高敏感性和高特异性,可以提供大量有临床价值的信息,大大提高了遗传异常疾病的检出率。临床上CMA技术最初是用于产后诊断,现已经逐渐取代染色体核型分析作为产前诊断一线的检测方法。2010年以后,国内CMA技术逐渐开始应用到产前诊断领域。在产前诊断领域,CMA具有以下明显优势: (1)具有高分辨率,能检出更多的有临床意义的遗传异常。CMA能识别小于100 kb的染色体不平衡改变,而核型分析不能发现小于5 Mb的染色体异常。(2)无需细胞培养,检测周期缩短至2~3 d,且对培养困难的细胞也能够检测。(3)能够提供客观和自动分析的结果而CMA的局限性主要在于: (1)不能检测平衡易位、倒位等拷贝数没有变化的染色体畸变。(2)由于临床积累不够,存在很多临床意义不明确的CMA检测结果,可能导致孕妇及家属焦虑,也给遗传咨询带来困难。随着CNVs的研究深入,原本认为良性的CNVs也可能在一定时间后被认为是致病性的,在产前诊断中可能导致法律纠纷。(3)成本高,价格昂贵,结果数据分析和验证要求高。尽管存在着这些局限性,但CMA技术提高了人类对遗传疾病的认识水平,是分子细胞遗传学技术的最新发展。2013年12月,美国妇产科医师学会发布指南¨,进一步提出芯片检测应用于产前遗传病诊断的建议和注意事项,初步规范芯片技术在产前诊断中的应用。2014年国内的产前诊断专家也发表了“染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用专家共识”作为该技术在产前诊断临床实践的指南,2017年美国妇产科医师学会都更新了CMA在产前诊断中的临床应用指南。随着研究的深入和技术成本的降低,CMA技术在产前诊断中应用前景一片光明。

近年来,以全外显子测序技术为代表的杂交捕获和高通量测序技术也在产前诊断领域,特别是胎儿超声结构异常的遗传学诊断领域试验性的开展。人类基因组中大约有l 80 000个外显子,约占整个基因组的1%,估计85%的致病变异来自蛋白编码区和剪接位点。而外显子组测序技术就是利用序列捕获或者靶向技术将全基因组外显子区域DNA富集后再进行高通量测序的基因组分析方法。WES对外显子区域变异位点的检测有很高的敏感性和特异性,在疾病基因的识别和分子诊断中表现出极大的优越性。近年来,国内一些在单基因病产前诊断具备基础的产前诊断机构,试验性的开展全外显子测序技术,应用于未明确诊断的结构畸形胎儿的遗传学诊断,取得了一定的效果,预示着该项技术在不远的将来很有可能进入产前诊断临床应用领域。当前该项技术转化遇到的最大问题在于产前胎儿表型的缺失造成明确诊断率的受限,以及测序发现大量基因位点突变的致病性判读和分析所带来的困难。

六、结语

从1978年完成第一例产前诊断到现在,我国的产前诊断工作走过了整整40年的历程。回顾这40年的风风雨雨,大多数的时候都是崎岖难行,上下求索。政策管理的缺位,诊断技术的落后,人员队伍的匮乏,遗传知识的局限都是横在行业发展前面一座座大山,但是我们的前辈,凭着大医精诚的信念和永不放弃的精神,披荆斩棘地走出了一条中国特色的康庄大道。身处21世纪面对遗传诊断日新月异大发展的好形势,我们会更加珍惜前辈的心血付出,不负大好的工作局面,继续努力奋斗,为推动我国的产前诊断事业不断发展而努力。

谢谢大家!

注:原文主要内容已刊载在《中华妇产科杂志》 , 2012 , 47 (11) :801-803

来源:公众号“郑大一附院遗传与产前诊断中心”

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