1998-2018,细数基因产业20年,征集“20年20人” | DHC前传

关键字:基因和数字健康  产业观察

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“当这个时代到来的时候,锐不可当。万物肆意生长,尘埃与曙光升腾,江河汇聚成川,无名山丘崛起为峰,天地一时,无比开阔。”(吴晓波《激荡三十年》)
1.1984-1990:风起于青萍之末

1984年,在美国犹他州的的滑雪胜地Alta,美国能源部(DOE)赞助了一个峰会——关于 DNA 重组技术的学术会议,科学家们第一次讨论了人类基因组测序的价值(参会者见表一,其中包括 George Church 等)。

表一:1984年Alta学术会议的参会者
David Botstein
Elbert Branscomb
Charles R. Cantor
C. Thomas Caskey
George Church
John D. Delahanty
Charles Edington
Raymond Gesteland
Michael Gough
Leonard Lerman
Mortimer Mendelsohn
John Mulvihill
Richard Myers
James V. Neel
Maynard Olson
David A. Smith
Edwin Southern
Sherman Weissman
Raymond L. White

1986年,加州大学分子生物学家 Robert Sinsheimer 主持召开人类基因组测序可行性的研讨会。第二年(1987年),DOE向美国政府提议就此建立一个长期的、多学科的大型科研项目。1988年,James Watson 加入,他是DNA双螺旋结构的发现者和诺贝尔生理学或医学奖的获得者,1989年,美国国家卫生研究院成立国家人类基因组研究中心,James Watson担任首位主任(在1992年交接给 Francis Collins)。

1986年,基于 Sanger 测序技术,加利福尼亚理工学院的 Lloyd Smith 小组(隶属于 Leroy Hood 团队)开发出第一个基因测序样机,很快被美国企业 Applied Biosystems, Inc (简称ABI,1981年成立,1983年上市)商业化并在1987年推入市场,这就是第一台商用基因测序仪 ABI 370A,这台测序仪为人类基因组计划做出了不可磨灭的贡献,也催生了下文提到的 Celera Genomics 企业。

图,首台商用基因测序仪ABI 370A

1990年10月1日,美国国会批准启动人类基因组计划(HGP),总预算为30亿美元,计划15年完成。随后,英国、日本、法国、德国、中国和印度先后加入,HGP扩展为一项国际人类基因组计划,成为20世纪与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”齐名的三大科学计划之一。

图,人类基因组测序第五次国际战略会议合影,前排右二为杨焕明院士。

图,用测序仪包装箱做实验台的艰苦奋斗的条件。

2.1990-2003:东风吹雨过青山

1993年,ABI 合并 Perkin-Elmer。这距离 Life Technologies 诞生(Invitrogen 合并 ABI 而成)还有15年(2008年)。距离 Thermo Fisher 收购 Life Technologies 还有20年(2013)。

1997年,香港回归,从 Wellcome Trust 研究所边做医生边做产前诊断研究的卢煜明教授,归国。受到《Nature Medicine》关于可以在癌症病人的血浆和血清里发现癌细胞DNA的启示,研究是否可以从母体血浆内发现胎儿游离DNA。因为有煮公仔面的习惯,把血浆加热后解决了这个难题。很有意思的是,20年后(2017年),卢教授在《新英格兰医学杂志》发表成果,是用游离DNA筛查的方法检测没有症状的早期鼻咽癌。

同年(1997年),时任剑桥大学化学系教员 Shankar Balasubramanian 和他的同侪 David Klenerman 以及另外两名化学博士后研究人员(Mark Osborne 和 Colin Barnes)在一家酒吧见面交流,Shankar 提出用于颜色编码的固相DNA测序方法可以做到大规模并行,这就是SBS(边合成边测序)技术的原型,也是后来 Solexa 公司的核心。

1998年是重要的一年。

在国际人类基因组计划启动后的第八年,美国科学家 J.Craig Venter 联合 Perkin-Elmer Corporation(记住这家公司,第二部分还会出现)创办企业 Celera Genomics,独立开展人类基因组计划,希望以更快的速度和更少的资金(3亿美元)来完成。后来公众认为这对HGP是一件好事,竞争带来后者不得不进行策略的改进和加速,使得HGP得以提前完成(2003年)。从这个角度,Celera Genomic 成立的1998年,我们定义为基因产业化的元年。

这一年(1998年),在中国承担1%人类基因组计划之际,中国科学院遗传研究所人类基因组中心在北京揭牌成立。杨焕明任主任,汪建任执行主任,于军、刘思奇任副主任。

同年(1998年),日后的基因领域巨头之一的 Illumina 成立,在CW集团投资公司帮助下,Larry Bock, John Stuelpnagel 等科学家授权 BeadArray 的专利技术,获得860万美元资金,在加州圣迭戈10,000平方英尺的厂房内开始研发和创业。

1999年6月26日,中国人类基因组(北方)中心向美国国立卫生研究院(NIH)的国际人类基因组计划(HGP)递交加入申请,随后中国成为继美、英、日、德、法后第六个加入该组织的国家。7月14日(后来作为华大基因上市日期),北京华大基因研究中心(华大基因)注册成立。9月9日在北京市顺义区政府支持下,华大基因在北京空港工业区B区的一层楼开启了“1%计划”的准备工作,这一天也定为华大基因的庆典日。2个月后,“1%计划”被列入国家项目,由华大基因、国家人类基因组南方中心、北方中心共同参与。笔者有幸在其中两家单位工作过。

同年(1999年),成立一年的 Illumina 就已经开始了收购之(收购 Spyder Instruments),两年后(2001年)开始推出第一套系统,用于SNP分型的 the Illumina BeadLab。彼时 Illumina 主要基于 micorarray(微阵列芯片)提供包括SNP基因分型,基因表达和蛋白质分析等遗传分析。

这一年(1999年),时任美国纳米基因公司首席科学家的程京创建“1平方厘米超微实验室”(该成果以封面故事“芯片实验室”的形式发表在《自然·生物技术》杂志上)的一年后,作为清华大学“百名海外人才引进计划”的人才之一回到祖国,在清华大学生物系老馆地下一层一间20平方米的原复印室,开始了在生物芯片研发领域的探索和创业之路。

图,当时的博奥生物科研场景和团队

2000年6月26日(巧合的日期),时任美国总统克林顿与英国首相布莱尔代表美国和英国,分别在华盛顿和伦敦与其他参与过的大使及科学家代表一起,举行了以“解读生命天书,人类进步的里程碑(Decoding the Book of Life, A Milestone for Humanity)”为主题的庆典,宣布人类基因组草图的完成。

在人类基因组计划完成之前的的两个月,在北京,基因组的应用已经露出苗头,不是无创产前检测也不是肿瘤,而是农业:袁隆平、中科院遗传所和华大签订《中国杂交水稻基因组计划》合作协议。当然我们知道,早在人类基因组计划之前,在1909年,丹麦遗传学家 W. Johansen 提出“基因”概念后,基因用于遗传病的检测已经开始了,1975年,夏家辉院士发现一条鼻咽癌标记染色体;1980年,北京协和医院儿科开设了遗传咨询门诊,黄尚志教授等一批医学遗传学家投身 β地中海贫血、苯丙酮尿症等遗传病的临床基因诊断和产前基因诊断研究和服务中。

这一年(2000年),博奥生物集团暨生物芯片北京国家工程研究中心成立。生物芯片北京国家工程研究中心以清华大学为主要发起人,联合华中科技大学、中国医学科学院和军事医学科学院等三家科研单位共同成立,在2010年接受时任国家最高领导人的参观。

2001年,中国率先在世界上完成了水稻(籼稻)基因组的“工作框架图”和数据库。

2002年,HGP的“姐妹计划”HapMap,即国际单体型图计划于10月宣布启动。第一期样本来自30个尼日利亚家系样本(trios),30个约鲁巴家系样本(trios),44个东京非家系样本,45个北京非家系样本。

2003年,人类基因组精细图完成。4月14日,中法德日英美等国联合签署“人类基因组计划宣言”。根据当时的技术标准,精细图(也称完成图)要覆盖全基因组的99%以上,碱基的平均准确率为99.99%,那么测序深度(depth)至少要10X(时至今日,不少企业仍然沿用这个标准,值得商榷)。

这一年(2003年)SARS爆发,华大基因团队错过了人类基因组精细图发布会议。但是,在国内第一个破译四株SARS病毒全基因组序列,在全球率先公布首个SARS诊断试剂,并向全国防止非典型肺炎指挥部捐赠30万人份的SARS病毒诊断试剂盒。

据基因慧采访,当时参与SARS诊断试剂研发的文洁称,当时团队有着极大的使命感,老百姓把菜送到门口(当时很多东西买不到),供应商没有经过物流把超净台从江苏连夜开车送到北京实验室楼下,留下了很多感人事迹。图中抬着捐助箱(左一)的尹烨现在已成为华大基因上市公司的CEO,据称当年他在电脑前奋战36个小时,赶出一百多页的试剂申报材料,掉的头发在键盘上铺了一层。

两年前因为水稻项目结缘杭州的华大基因再次进入体制内,成立北京基因组研究所(Beijing Genomics Institute,BGI)。

图,华大基因向全国防止非典型肺炎指挥部捐赠30万人份的SARS病毒诊断试剂盒

3.2004-2007:二月春风似剪刀

2004年,印度洋发生海啸,华大方瑞派出一支海啸遇难人员DNA鉴定救援组赶赴泰国海啸灾区参与救援,免费帮助泰国承担了全部遇难者的DNA身份鉴定工作,引起巨大国际反响。一年后,鉴定结果的移交由两国国家总理共同见证。

2005年,454 Life Science 推出革命性的基于焦磷酸测序的高通量测序仪 Genome Sequencer 20系统。

2006年,面向消费级基因检测公司 23andMe 成立。创始人之一 Anne Wojcicki 是谷歌联合创始人 Sergey Bri 的前妻,成立后的第13个月,23andMe 获得谷歌3900万美元的投资(至截稿日获得11轮共计4.86亿美元融资),也给之后一批消费级基因检测公司的市场开拓进行了拓荒和市场教育,包括 Navigenics、DeCode、Pathway Genomics 等。

这一年(2006年),Solexa 发布 Genome Analyzer 测序平台(1次可测1Gb数据)后,被 Illumina 以6亿美元收购。这一次收购是 Illumina 的转折点,它才算是正式加入DNA测序市场,率先把当时每个基因组的费用从1千万美元降到了此后的1千美元。当然,它也遇到了非常强劲的对手。

2007年是基因产业的分水岭。

这一年,23andMe 推出第一款产品——基于用户的唾液进行DNA检测进而评估健康(如下图)。这项产品在第二年(2008)被《Time》杂志评委“年度最佳发明”首位,要知道,排第二位的是特斯拉电动汽车。

图,23andMe的产品套装及说明

彼时,后来模仿 23andMe 创立 WeGene 品牌的陈钢才进入中南大学第二年,攻读计算机博士(生物信息方向),嗅到了数据的应用价值。这一年(2007年)距离家谱网站 Ancestry.com 推出 AncestryDNA 检测服务还有5年,但很快后来者居上。

这一年(2007年),华大基因的总部搬到深圳,并在三年后大规模扩招,推动国内基因民营产业的规模化。博奥生物吸引了美国昂飞的4800万美元投资,这在当时是我国生物医药的一笔风投大单。

同年(2007年),后来创立贝瑞和康(上市后改名为贝瑞基因)的周代星博士,香港中文大学卢煜明教授,以及时任美国约翰霍普金斯教授的高远博士(后创立鹍远基因),开始合作研究无创产前遗传学检测技术的应用,在21号染色体三体综合征(即唐氏综合征)诊断上取得突破。

2008-2012:大风起兮云飞扬

2008年,Helicos 售出首台单分子测序仪 HeliScope,可直接测序RNA,开启“第三代测序”。但因为资金问题在2012年申请破产。这里必须澄清的是,在基因测序领域,第一代、第二代和第三代等并非逐代升级,而是采用不同的技术,各有利弊。Helicos 破产后,知识产权转让给 Illumina、Life Technologies 等公司,创始人 Stephen Quake 如今是瀚海基因的首席科学顾问。

2010年是不可不着墨的一年。

这一年,日后成为肿瘤基因检测翘楚的 Foundation Medicine 成立。

这一年,Illumina 发布标志性产品 HiSeq2000,将基因组测序成本降低至1000美元级别。

同年(2010年),华大基因从国家开发银行获得数亿美元的贷款,一举购得128台 HiSeq 2000测序仪,大规模招聘,以“从项目中带人才”、“铜人阵”考核等模式培养了早一批国内基因领域人才,成为名副其实的“基因黄埔军校”。得益于汪建当时的“科技服务、医学服务、健康服务、人人服务”四部曲的战略、团队作战和地方资源优势等。

华大基因快速崛起,犹如苏醒的狮子,很快引起上游供应商不一样的感觉。为掌握上游的独立自主权,从2012年开始,华大基因开始着手收购 Complete Genomics 以及上市的谈判。

同年(2010年),在大多数企业忙于肿瘤诊断往筛查横切时,接受系统生物学研究训练后,从瑞士苏黎世大学毕业的熊磊归国成立思路迪,从纵深角度建立肿瘤诊断、筛查和新药研发的模式。

这一年(2010年),日后成为首个规模化成熟应用的基因检测产品和服务——无创产前基因检测(NIPT)登场。贝瑞和康(现为“贝瑞基因”)成立,以无创产前基因检测技术主攻生育健康方向,五年后和 Illumina 合作,将 NextSeq CN500 高通量基因测序仪及相关无创DNA产前检测试剂盒推向CFDA批准上市。

与此同时华大基因也开始进军无创产前基因检测领域。两家企业作为无创产前基因检测领域的巨头,和达安基因、博奥生物等第三方基因检测机构为中国的孕妇检测了超过300万份血液样本,很大程度上降低了唐氏综合征等出生缺陷。

2012年,家谱网站 Ancestry.com 开始推出基于DNA的祖源DNA检测服务 AncestryDNA。成立于1983年的 Ancestry.com 从杂志转型,专注于族谱(家族历史)这一个看似偏门的领域,在2005年收入已达到1.40亿美元,年复合增长率达到16%。

2013-2015:东风不与周郎便

这两年是基因产业发展比较特殊的年份。

一方面,日后各大赛道的优秀选手在这两年开始进场(注册成立),比如肿瘤基因诊疗领域的燃石医学、元码基因、世和基因(落户南京)等;微生物领域的锐翌生物、奥维森基因、Intellia Therapeutics 等;基因治疗领域的 Juno Therapeutics、消费级基因检测领域的 WeGene 等;遗传病诊断领域的药明明码、金准基因等;基因大数据领域谷歌推出它的第一款基因产品 Google Genomics,华大基因推出基因云 EasyGenomics(后来演化成2015年重新发布的 BGI Online)。限于篇幅,此处不一一列举。

另一方面,2013年11月,FDA要求 23andMe 暂停为提供健康评估的基因检测服务,主要原因是准确性有待证实。直到15个月后的2015年2月,FDA松开口子,允许23andMe开展布卢姆综合症(Bloom syndrome,一种隐性遗传病)基因携带者检测服务,直到2年后的2017年4月,23andMe 获得FDA批准,可以开展包括帕金森、迟发性阿尔兹海默病等十种疾病的基因检测服务。

于此同时我们看到,2014年2月,卫计委和CFDA叫停临床基因检测,半年后(7月)通过批准少数几个测序仪和试剂盒的方式解禁。

在 23andMe 的基因检测服务禁止期间,它提交了三方面的材料:1)两个实验室检测完全不同的样本的结果,以及在两个相同的实验室里检测样本的结果;2)通过用户抽查,证明普通用户可以依靠产品介绍完成样本采集;3)通过用户访谈,来证明产品的介绍和结果解读易于理解。

现在回过头看,这些材料可以让部分信息更加清晰,同时并不能解决所有问题;而另一方面,我们不得不面临一个客观事实,监管的滞后性和对公众的权威性;科学的探索和商业的利益性,他们彼此存在,是同一个事情的两面。他们之间的平衡仍存在并将持续。至少在鼓励创新驱动的今天,科学家和创业者或可以感受到一部分的幸运和机遇。

2016-2018:满眼风光北固楼

政策春天,国家队进场:继2015年1月美国前总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学”计划之后,美国、法国、韩国、澳大利亚等国纷纷投入亿元资金对数以十万人群进行基因组测序。2016年3月启动国家重点研究专项“精准医学研究”,跨越5年,覆盖30余个病种和全国大部分地区的百万人群。最终生成所得的基因数据集合,一方面或将成为国家基因大数据库,另一方面同时面临数据的收集、存储和应用转化的主导权问题。

中国在2016年11月正式取消无创产前筛查与诊断的试点,在全国范围内规范开展,满足孕妇需求同时减轻医院压力,对新技术的培育和推广应用放宽路径。但这并不意味着政策的稳定性,相反,技术成熟和规范标准落实之前,监管仍将成为悬在这个领域上的剑。

肿瘤诊疗成为NIPT后的下一个应用热点:Illumina 近年大张旗鼓的布局旗下终端服务,两个领域尤为突出,一个是消费级基因检测企业 Helix(2015年成立,融资超3亿美元),另一个则是肿瘤诊断企业 Grail(2016年成立,融资13亿美元)。在产品和市场落地之前,融资是一个数字,但这个数字在中国也非常乐观。鹍远基因、吉因加、泛生子、海普洛斯等肿瘤基因诊疗企业在同一年均获得超过亿元的融资。2018年3月,CMS宣布晚期癌症患者的基因检测纳入全美医保,同月,FDA批准首个直接面向消费者的癌症风险基因检测产品上市,即由23andMe 研发的针对 BRCA 基因3种突变的检测。2018年4月1日,Foundation Medicine 旗下的 FoundationONE (316个癌症相关基因的4种类型突变)在中国的上市会在上海举行。

新技术迭代加速:2016年,IBM 推出 Waston for Genomics 产品,并在中国杭州落户,强势推向市场,将深度学习和精准医疗数据结合;同年,华西医院肿瘤学家将基因编辑首次用于人体临床试验;Oxford Nanopore 首次使用掌上纳米孔测序仪完成人类全基因组测序和分析,部分数据已获得业内认可,近期在中国的北京上海广州等地进行路演。

重资本进场:2016年12月,贝瑞和康(更名为“贝瑞基因”)斥资43亿元借壳天兴仪表上市(SZ. 000710,截止写稿日市值197亿元);2017年7月,华大基因上市(SZ. 300676,截止写稿日市值657亿元,PE约166)。各大金融机构除了大力进入后期投资外,也在通过PE杠杆切入Pre-IPO的企业。这对于大多数以科学家出身的基因行业企业家,是机遇同时也是挑战,对于民生所向的行业而言,亦是如此。还好,我们看到大的背景下,金融安全的重视将在一定程度上规范尺度,但从技术发展和产业周期看,可操作的空间和时间亦不多了。因为,这是面对能源、医疗健康、农业等民生和安全的产业。

大国重器

未来一定有基因产业的一席之地

它是生物智能的入口 赋能医健能源和安全

20年只是序幕

指挥棒上场前

弦乐木管铜管组打击乐色彩乐尚需磨合

如何实现技术、产业和资本的对接融合?

如何让有价值的声音表达和连接?

4月18日杭州

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▲ 首届数字健康私董会日程

参考资料: 1. 维基百科

2. The international Human Genome Project (HGP) and China’s contribution

3. 杨焕明编著《基因组学》,2016年,科学出版社

4. https://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/index.shtml

5. https://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/alta.shtml

6. Origins of the Human Genome Project

7. http://www.genomics.cn

8. http://content.time.com/time/specials/packages/article/0,28804,1852747_1854493,00.html

9. http://www.xinhuanet.com/video/2015-09/27/c_128272252.htm

10. http://news.bioon.com/article/6691721.html

11. http://www.bio-itworld.com/2013/2/20/fruitful-market-berry-genomics-tackles-prenatal-testing-china.html

12. http://blog.sciencenet.cn/blog-290052-613836.html

13. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96853.html

14. http://www.yourmap.net.cn/

 

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