百年足迹,光荣梦想:人类基因组草图完成21周年

导语:在建党100周年之际,我们迎来人类基因组草图完成21周年。作为20世纪人类三大科学工程之一,2000年6月26日,中美英日德法六国宣布人类基因组工作草图绘制完成,中国是参与的唯一发展中国家。这离不开党和国家的支持,离不开杨焕明等科学家和团队的励精图治,离不开吴瑞、罗会元、夏家辉、曾溢滔等遗传学先驱的积累。值此纪念日,基因慧邀请业内近20位专家回顾和展望基因科技的光荣梦想。


文章 | 基因慧  编辑 | 吴兮


图:人类基因组计划(来源/Science)

作为20世纪人类三大科学工程之一的人类基因组计划(Human Genome Project, HGP),汇集6个国家的力量,花费27亿美元,历时16年(1990年启动,2006年完成最后一条染色体基因测序)完成。21年前的今天,HGP宣布完成人类基因组草图(次年2月发布于NatureScience期刊)。

从科技创新和产业发展上,人类基因组计划具有划时代意义。HGP继承遗传学已有的成果,革新研究及产业范式,基于生命大数据将人与生物、人与人、人与物、地球与太空进行连接,与安全、民生、能源紧密关联,发展大学科、大技术和大产业,是人类命运共同体的纽带,未来的影响力必将超越互联网及物联网。

为什么?接下来,笔者从科学、技术、产业方面简析,欢迎更多学者和企业家参与讨论。


科学发现:从单基因到生命组学

从科学层面,人类基因组计划推动遗传学发展到生命组学,即从单基因研究扩展到多基因、基因组学、单细胞、时空组学,形成当前多维、动态、高精度、高通量的生命组学。

这一方面得益于多国科学家联合建立系统的大型科学计划,包括人类基因组计划(HGP),到国际单倍体计划(HMP)、千人基因组计划(1KGP)、DNA元件百科全书计划(ENCODE)、癌症基因组图谱计划(TCGA)、人类细胞图谱计划(HCA)等等。

这系列科学计划在样本数、精度、维度上逐步递进,不仅吸引多国的研发投入,还将遗传学、分子生物学、医学、计算机科学、生物物理相关等多领域的科学家汇聚思想火花,建立跨学科(例如生物信息学);另一方面,大科学计划积累海量的、多维的样本数据(数据库),推动新技术的发明(下文提到),新技术反过来推动科学研究,形成良性循环。

因此,近10年来,在基因及生命组学领域有一系列重大科学发现成果,特别是与疾病发病机理、诊断与预后相关的生物标志物等,还包括“改写教科书”级的重大突破,例如RNA序列写入DNA、父系的线粒体遗传、发现新的碱基等等。

其中,我国科学家也作出了重大贡献,例如说服联合国教育、科学及文化组织国际生命伦理委员会支持“百慕大原则”(基因测序数据共享)的杨焕明院士,率先开展临床生化遗传学研究的罗会元教授,鉴定了中国人β地中海贫血基因突变谱的黄尚志教授,克隆了人类耳聋疾病基因(GJB3)的夏家辉教授,还有曾溢滔教授等学者教授。


技术创新:成本可控,可及可用

从技术层面,人类基因组计划推动基因测序技术在通量、精度和成本可控上大幅提升,使得测序技术与PCR等技术互补,如今基本实现民生项目普惠可及(还有一小段距离)。此外,DNA序列基本“可读”的基础,推动基因编辑(基因治疗)、基因合成等技术快速发展。

在DNA测序方面,1992年,马克·亚当斯(Mark Adams)在美国国家卫生研究院(NIH)的克雷格·文特尔(J Craig Venter)处做博士后研究,提出并初步建立用于分析人的表达序列标签(EST),后用细菌人工染色体(BAC)克隆技术对人的16号染色体进行测序,和文特尔一起为塞莱拉(Celera)公司引进ABI的300台毛细管DNA测序仪(Sanger测序)分析人类全基因组序列,类似“竞争”从某种程度推动HGP的进度。

HGP之后,从Sanger测序发展到下一代高通量测序(NGS)以及单分子/纳米孔测序。人的全基因组成本从27亿美元(2001年)、10万美元(2007年)、1万美元(2011年)下降到500美元(2021年)。尽管目前有部分人因为惯性将这些技术称为一代、二代、三代(甚至“四代”),但这些代际并不准确,本身没有迭代之分,均以互补的优势开展应用。测序技术并非唯一基因检测技术,生物芯片(DNA Chip)或微阵列(Micorarray)以及PCR技术(包括qPCR、dPCR等)等技术在不同应用场景下,用于基因序列测定。

除了基因检测,基于成年体细胞基因编辑技术正发力发展并快速转化应用。麻省理工学院的华裔科学家张峰创建的Editas Medicine公司开发的基因编辑技术,用于遗传性失明疾病Leber氏先天性黑蒙症10型的基因治疗(EDIT-101),已于2018年12月1日获得FDA的IND申请批准,并于2020年3月的1/2期临床完成首例患者给药。我国的博雅辑因公司针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品(ET-01)临床试验申请也于今年获批。

此外,基因合成也获得科研突破。人工合成酵母基因组项目(Sc2.0 project)已分别于2014、2018年完成两条染色体的合成,通过改造的酵母可以实现在青蒿素、胰岛素的大量生产。除此之外,包括华为、微软等企业也宣布基于DNA合成技术来开发DNA存储,来替代目前无法满足数据存现需求的硅存储。限于篇幅,更多技术的突破不一一展开。

在基因技术突破方面,我国科学家和相关机构扮演了重要角色。1968年,华裔科学家吴瑞(Ray Wu)独创地提出了引物延伸的测序策略,推动基因测序方法发展;20世纪80年代到90年代早期,华人科学家Ellson Chen(基因泰克公司测序部负责人)将DNA测序技术带入产业[3];杨焕明等华大的科学家们将规模化测序技术带入中国;汤富酬率先开展单细胞转录组学研究;张峰在基因编辑领域,戴俊彪、沈玥等在基因合成领域均站在国际前列。


产业发展:黄金十年的快速发展期

在产业层面,人类基因组计划做出了卓越的贡献,因为其推动测序技术的成本可控,技术可及及快速转化应用,大大加速了基因行业的市场教育、产业发展和合作。据基因慧联合14家机构发布的《2021基因行业蓝皮书》,2020 年国内基因行业发生融资事件 127 起,总金额达 386.64 亿元人民币。

具体的,人类基因组计划一方面加速测序技术研发投入,使之快速的迭代而得以普及;另一方面,HGP倡导的“共有、共享、共为”理念,吸引各国跨学科学者及产业机构通力合作,共同遵守“百慕大原则”,使得测序技术快速分享,形成一系列专业的软件工具、数据库,极大促进基因科技的转化和应用;最后,推动“组学”(omics)理念,沉淀多维生命大数据。

总之,人类基因组计划革新了传统产业范式,使得科研及产业,数据共享及学科发展,相互促进和融合,形成生命经济,在科技前沿攻关同时,服务于民生、公卫、司法等项目,并建立未来产业集群。

HGP之后,此前专注生物芯片的Illumina(因美纳)收购Solexa,先后发布HiSeq、Miseq、NextSeq和MiniSeq,大力推动NGS在科研和临床端应用(尤其是无创产前基因基因检测,NIPT),从某种程度助力华大成为最大的测序中心;后来,由于商业竞争,华大收购美国的Complete Genomics发展测序仪设备,从某种程度加速Illumina降低上游成本提高服务,自身已在国内市场发布系列成熟产品,在NIPT等领域占据龙头优势,其样本处理设备及其百万通量的“火眼实验室”模式在“抗疫”中发挥着至关重要的作用。

Roche(罗氏诊断)在收购454测序平台后并未发挥优势,近年收购Genia Technologies等发展单分子测序市场。Thermo Fisher(赛默飞)收购Life Technologies后,旗下Ion Torrent在临床占有一定优势。在单分子测序方面,PacBio和Nanopore公司近年在加大促进从科研向临床转化,仍需时日。国产化测序仪在中科紫鑫、华因康等尝试NGS领域后,真迈生物、齐碳科技等均瞄准单分子/纳米孔领域。

尽管上面花了大量篇幅介绍测序仪及其产业,同时也要看到PCR仪仍是“抗疫”的主要设备(核心原因是周期短),国产PCR类似锐迅生物崭露头角;另外,生物芯片在部分疾病筛查方面仍不容忽视,国内代表公司包括博奥生物、伯豪生物等。

当我们谈到产业,往往着墨于上游设备较多,因为这是最为成熟、竞争最为激烈、最基础的领域(笔者认为尚未形成定局)。而对于中下游,中游唯一成熟的规模化应用领域是NIPT;其次是辅助诊断、DNA司法鉴定等,成熟但规模仍需扩大;对于遗传病、肿瘤、心脑血管疾病等辅助诊断或早筛仍在发展中,存在商业运营和研发速度及政策监管的平衡。

基因慧认为,2021 年必将是基因行业的转折点。

一方面,新冠疫情带来行业前所未有的市场教育和资金沉淀(同时意味着对检测机构的社会责任);另一方面,核心技术、产品上市和资本市场等方面将发生进 一 步的分化。人类遗传资源管理和生物安全等政策加强,企业在短暂的红利过后,将面临更为激烈的竞争,同时需要为改革承担更大的职责和使命。

在浪潮中产业瞬息万变,几乎唯一可以确定的是,科学、技术、产业的相辅相成将成为这个行业的舵手的基调,其中的核心理念,离不开21年前的人类基因组计划的”共有 · 共为 · 共享”。而无论是前沿科技研究转化,行业生态建设还是并购等资本运作,需要牢记这个行业的基本底色:安全可控、民生服务、大数据赋能……


《2021肿瘤基因及分子检测蓝皮书》启动
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会指导
复旦中山医院院长樊嘉院士作序
基因慧联合赛默飞/华大/泛生子/金域/桐树基因等
欢迎更多临床专家及机构合作

以上简析作为抛砖引玉,难免不足,欢迎指正。为吸引更多讨论,我们邀请了19位国内外学者及机构行业代表谈谈他们对于人类基因组草图完成的体会和展望。如下:


光荣与梦想:19位一线行业代表的分享

中国生化和分子生物学会临床医学分会主委、中国生物医学工程学会医学检验分会会长 康熙雄教授:临床医学上一直主要依据家族史来考虑遗传因素的影响。半世纪前有了G带染色技术将染色体移位技术作为诊断的主要依据。草图发布的近20年对临床带来质的飞跃。解决了单基因病的诊断、肿瘤筛查性分析、个体化分型以及伴随诊断等领域的临床问题。更加期待的是我们利用这一平台的技术有望结合人工智能和其他临床手段建立新的探索和新学科的创立。目前,检验学科正处于迅猛发展的阶段。从传统的疾病检验延伸到疾病控制、健康评价和高危预警时代。包括全方位人体信息采集、组成健康全息、建造数字化健康孪生人、达到预测健康的目的。与此同步,检验诊断学也已延伸到健康组学和医学预测学。人类基因组图谱计划将成为关键的技术和数据平台推动预测医学向前发展,人类对生命健康的预测提供坚实而可靠的数据。


复旦大学生命科学学院副院长 卢大儒教授:人类期待人类基因组测序和拼装更精准,从端粒到端粒无间隔;期待基因组解读、注释更详细全面,基因功能研究更深入;基因组医学临床应用从疾病预防、诊断、治疗和转化更加精准和普及。最后期待基因组结构解析推动生命起源及合成生物学发展,从认识、解读到修改、编辑和设计创造。


哈佛医学院 沈亦平教授:就我自身的经历而言,人类基因组计划对医学和健康事业的最大影响是从根本上推动了以循证医学为原则的“对症下药”向以机制医学为原则的“对因下药”医学实践模式。


复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室 马端教授 :人类基因组计划草图发布20周年来,让我感触最深的突破是测序技术的进步和测序成本下降、疾病基因组不断破解、越来越多的疾病致病基因和易感基因被发现、药物基因组在个性化用药中的巨大作用。我期待未来的测序技术能够做到测序片段长且准确、快且便宜,疾病数据库能够得到更多的共享,基因的解读和遗传咨询能够更加到位。


复旦大学 于文强教授:人类基因组计划的完成让我们看到了不曾看到的世界,就像我们爬到了山顶,以为站在生命科学的最高处,其实我们只是翻过了一座山,山后不仅有更美丽的风景,同时有更多的层峦叠嶂。表观基因组无疑是这其中最美的风景,让我们重新认识生命的多姿多彩,也认识疾病的错综复杂。表观基因组的解析让我们对许多疾病重新思考,先前基于遗传学理论的假说需要再求证。未来,我们要更多地站在表观遗传学的角度,基于环境与生命的相互作用和影响,对重大疾病提出全新的见解。人类基因组计划是全人类的财富,它为我们认识自身,理解生命打开了一扇窗,让我们知道窗外的世界如此精彩。


北京协和医院产科 蒋宇林教授:时隔20年,回想人类基因组计划,简直是不可能的奇迹。项目在全球集合了数以千计的各个领域技术专家,共同努力,通力合作,在只有最初级的测序技术的情况下,以通过接近手工的方式完成人类基因组测序的宏大工程,想象一下就让人振奋。我想人类基因组项目带给我们的不仅仅是人类所有基因图谱的破解,推动基因科学的发展,更重要的是在这个星球上集合多个领域的顶尖科学家在一起,能够不分彼此,不求私利,相互配合支撑,通力合作,为了一个纯粹的科学目标和理想而努力,并最终取得了成功,它带给我们的这种精神力量和示范效应在今天来看也是非常宝贵和稀缺的经验和标杆。在全球疫情依然肆虐的今天,人类基因组计划的历史应该在更多的方面带给我们启示。


广东省妇幼保健院出生缺陷防治与产前诊断中心(医学遗传中心)主任 尹爱华:产前筛查与诊断是出生缺陷防控的第二道防线,也是目前阻断严重致死致残疾病的最有效手段。基因检测技术的飞速发展让严重遗传病的产前筛查与诊断从细胞走到基因水平、诊断周期实现数周到数小时,也正从侵入性逐渐向无创性检测发展。由于胎儿表型的特殊性,希望各种先进的基因检测技术在产前筛查与诊断中的临床应用更加理性、规范,与胎儿表型不相关、意义不明确的基因型不要被过度解读。让技术的发展真正惠及千万家庭。


中日医院神经科临床遗传医师 顾卫红:25年前在天坛医院做住院医师,直觉“基因“很有趣,未来一定会更加有趣,所以选择了神经遗传病专业方向。这20多年见证了基因科技的飞速发展,自己的工作与基因息息相关,深切感受到临床表型与基因数据的精准连接、表型数据的采集存储流程化和结构化至关重要,所以尽力做了一些协调连接工作,有幸结识了众多有识之士,未来大家一路同行!


北京病痛挑战公益基金会创始人 王奕鸥:谈到基因技术的发展和应用,在罕见病公益领域工作的十几年,感受最深的是“基因筛查、诊断和治疗”三个方面。基因技术的发展让更多罕见病可以在早期被发现,突破性的基因治疗也有诞生,越来越多受罕见病问题影响的人有了更多生育的选择。期待在未来,尤其是在罕见病基因治疗方面可以实现更多突破,助力改变罕见病朋友们的命运。


华大集团执行董事 朱岩梅:站在今天这一尚未广为人知的纪念日,回望人类基因组计划,并展望不远的“人人基因组”未来,正如手机、互联网的发展历史,可以预测,世界必将从“万物互联”(Internet of Things,IoT)迈向“万命互联”( Internet of Life,IoL)阶段。人类对生命的认知将会到达前所未有的新高度,绝对远远大于一个多世纪信息铁路、汽车、互联网的影响。我称之为一次根本性的变革(Radical Change),一次范式转移(Paradigm shift)。


华为云人工智能领域副总裁 罗华霖:自人类基因组计划开展以来,科学和技术相辅相成,极大的促进了生命科学和精准医学的发展。随着云计算,大数据及人工智能的普及,以华为云为代表的医疗AI新基建设施,让基因分析的发展有了质的飞跃。随着基因组研究与药物研发、临床研究和人工智能的深度结合,也必将带来行业范式的变革及数据价值的重新发现。


齐碳科技联合创始人 谢丹:正是人类基因组计划草图的发布吸引我进入到了基因组学这个激动人心的研究领域。转眼二十年过去,我们对人类基因组的结构和功能有了深刻的理解。在这个过程中,基因测序技术的快速发展所提供的高通量,低价格的测序数据是基因组学研究和临床应用爆发的基础。我们可以看到,基因测序技术更新迭代的步伐还在加速。三代和四代长度长测序技术的发展和成熟正在不断地完善我们对人类基因组的认识。相信以纳米孔测序技术为代表的新一代基因测序技术会持续推动整个基因行业的快速发展。


华大基因CEO 赵立见:人类基因组工作框架图发布的20余年,基因组学研究已经如火如荼地从基础科研迈向临床应用,而目前技术最成熟、应用最广泛当属无创产前基因检测(简称NIPT)。华大基因于2010年完成大规模临床试验后全球率先将NIPT应用到临床。截至目前,NIPT检测疾病种类已经从3种染色体数目异常扩展至100多种染色体数目和结构异常;检测成本从数千元降至数百元,累计检测超过800万孕妇,大幅提高了我国产前筛查能力,显著降低了唐氏综合征等疾病的活产率,为我国出生缺陷防控做出了突出贡献,卫生经济学评估NIPT的成本效益比高达1:16,实现了基因技术普惠于民。如今基因科技已经形成贯穿生命全周期,覆盖全人群的体系,全面应用于出生缺陷、肿瘤及传感染疾病的防控。我们坚信基因科技必将成为支撑健康中国和2035远景目标的硬核力量。


金域医学副总裁 杨万丰:人类基因组图谱发布20年来,高通量测序、全基因组芯片扫描等基因检测手段的大范围普及推动了医疗模式的巨大改变。一方面,基因检测在疾病诊断、预后、风险评估以及治疗效果监测等方面的作用越来越重要;另一方面,把临床意义明确的基因检测做到更精准,更“价廉物美”,才能惠及于民。未来的基因检测从技术成型到应用到临床,还有一条很长的路要走,但是将会越走越顺,也会越走越快。


万孚生物副总经理 康可人:人类基因组计划作为生命科学领域的“登月计划”,20年来有着很多突破性丰碑,最深刻的感触是基因组与基因检测已经由科研领域切实的应用于实际疾病诊疗中,基因检测已成为肿瘤治疗、产前诊断等疾病诊疗的日常必要手段。期望未来基因检测技术能够在小型化、便捷化、快速化方面进一步突破,促进由预防、筛查到诊断、治疗的疾病全场景精准医学的实现。


海普洛斯创始人 许明炎:人类基因组计划的完成,预示着人类从分子遗传学的角度开始重新定义“疾病”和“健康”。精准医学引领一个医学新时代。基于肿瘤基因组学的体外诊断技术、创新药物研发,肿瘤早筛早诊成为现实,惠及民生与生命健康。另一方面,以生命科学技术为核心,形成一系列高技术产业集群,为人类社会的发展贡献经济效益。期待“人人基因组”时代,人类泛基因组引领医学研究,提高疾病预防和诊治水平,带动大健康产业发展。


 吉因加董事长 易鑫:我第一次接触基因组是2006年,接下来这15年NGS技术飞速发展,参与过很多影响深远的大项目。当然对我而言,最有影响力和印象深刻的是国际肿瘤基因组计划(ICGC)。有幸跟随杨焕明院士参与这个国际大型协作基因组项目,该项目产生了巨大的科学价值,也为今天肿瘤的精准医疗奠定了基础。对于未来的期待,是如何用基因组学的技术来攻克癌症。当然最值得期待的,是用液体活检的方法来进行肿瘤早筛,如果能得到普及,这是最有效的防控肿瘤的办法。


诺唯赞生命科学事业部副总经理 聂俊伟 :人类基因组计划打开了人类对基因研究与应用的新篇章,推动了测序技术向二代,三代和四代测序技术的发展,让基因组学研究得以实现,也让基础研究的跨越式发展。在临床应用上无创产前,伴随诊断,病原宏基因组测序等领域快速发展也都得益于人类基因组计划推动的测序技术发展,基因组学临床应用发展对个性化诊疗和人类健康将产生了深远的影响。


WeGene创始人陈钢:从人类基因组计划,到人人基因组时代,不仅意味着越来越多的人可以享受基因技术带来的福泽,也让基因组学的研究变成了人人都可以参与的研究。2021年,2689位WeGene用户参与的研究成果发表在皮肤病学的顶级期刊(JID)上,揭开了中国人群敏感皮肤的遗传学特征。这一切的起点,都是二十年前的人类基因组计划。向勇于探索生命真谛的科学先驱们致敬!也向每一个参与生命科学研究的普通人致敬。

参考资料:

1. J. Craig Venter1, Mark D. Adams et.,al The Sequence of the Human Genome, Science  16 Feb 2001

2. 杨焕明,《基因组学》,科学出版社,2016

3. 卢德米拉·波洛克等,《基因组脸谱》(Faces of the Genome),2020

4. http://sbm.pumc.edu.cn/article/13024

5. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ


扩展阅读
《肿瘤基因及分子检测蓝皮书》启动中《2021基因行业蓝皮书》纸质报告正式发布基因产业的黎明前静悄悄(上)


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☆ 国发改《战略性新兴产业发展展望》白皮书执笔

☆ 参与组织机构发布多项行业共识团体标准

☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员

☆ 建立产业业数字化平台优脉通YourMap®

☆ 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会战略合作单位

☆ 发布数十份基因及数字生命健康产业行研报告

☆ 组织基因检测联盟(筹)首届第二届会议

☆ 主办数字健康私董会大湾区生命健康创新论坛

☆ 广东省精准医学应用学会政策研究应用分会常委

☆ 受邀为华西Illumina华大上海交大等作报告

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