膀胱癌早筛之新技术及市场潜力 | 专访浚惠生物创始人阎灼辉

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文章 | 基因慧  编辑 | Vladmir  关键词 | 膀胱癌 肿瘤早筛

导语:全球知名的纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK斯隆)的膀胱癌学科带头人,与复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授的膀胱癌团队,将在3月28日探讨膀胱癌诊疗挑战。基因慧特别专访这次会议的组织方——浚惠生物的创始人阎灼辉,分享他对膀胱癌早诊早筛的见解。

图:浚惠生物创始人阎灼辉



单细胞技术应用于肿瘤早筛


基因慧:近期肿瘤早筛成为两会热词之一,浚惠生物作为一家专注于开发单细胞检测临床应用的企业,想问下阎总单细胞技术如何应用于肿瘤早筛?

阎灼辉: 单细胞技术在肿瘤早筛领域主要解决两个问题:一是单细胞DNA测序用于发现和确认新的标志物。我们使用免疫荧光标记的单克隆抗体,对体液样本中的单个细胞的代谢水平(Warburg)效应进行了检测,发现肿瘤细胞的代谢水平比正常细胞要高很多。但是对于一个细胞是否是肿瘤细胞。通过分离高代谢水平的单细胞,进行基因组扩增、测序,检测到驱动基因突变和多个单细胞的CNV的一致性,并且和原位组织的测序信息进行对比,我们可以确定高代谢标志物找到的就是肿瘤细胞。相当于建立“寡细胞病理学”的“金标准”。

二是单细胞DNA测序的高灵敏度,满足了“早筛”,就是尽早发现癌症细胞的高精度的要求。癌症是从一个细胞的基因突变开始的,而单细胞测序就是实现了对单个细胞的检测精度,在细胞非常稀少的情况下发现癌细胞,或者癌前病变,这非常切合了癌症早筛的高灵敏度需要。就像PET-CT作为一个目前发现癌症病灶的高灵性度技术,它也需要癌症在7mm以上才能明确发现,但是我们的PET-seq单细胞测序技术,结合细胞的代谢标志物和单细胞测序,在仅有几个脱落细胞时就可以发现癌症细胞,灵敏度大大提高。


基因慧:浚惠生物在单细胞-液体活检领域有哪些科研成果?

阎灼辉:浚惠生物的首席科学顾问施奇惠教授在这方面取得了多项突破,是全球单细胞测序技术应用到肿瘤临床诊断的领跑者。2012年,施教授在美国加州理工大学做博士后研究阶段,发明了单细胞尺度的、蛋白组学的检测方法,对多个癌症细胞系进行高通量检测;

2017年,对肺癌患者的胸水、血液样本进行研究,施奇惠教授团队基于Warburg效应和单细胞测序技术,验证了PET-CT类似原理的糖代谢标志物可以很好地鉴别出稀有肿瘤单细胞,开创了液体活检的一种全新的方法学。该篇论文发表在《PNAS》杂志,也被推荐为2017年F1000优秀论文;

2019年,针对肺癌的胸水样本的单细胞伴随诊断研究成果发表在《Nature Communications》上,说明了即便具有相同的基因突变,代谢类型的不同,患者的预后也会不同,需要不同的治疗方案;

2020年,使用尿液样本,对膀胱癌代谢水平检测的标志物,及单细胞诊断研究成果发表在《Analytical Chemistry》杂志,使得突破膀胱癌筛查的挑战成为可能;同年10月,浚惠生物支持组织了全球液体活检大会,Klaus Pantel, Dennie Lo等液体活检的全球顶尖专家作报告;

2021年3月,在肺癌患者的血液样本中,发现了特异性的糖酵解反应的蛋白的检测方法,是血液中稀少肿瘤细胞检测的重要科学发现和技术突破,也在《PNAS》发表。

2015年以来,浚惠生物与施奇惠教授团队联合开发创新的诊断产品,特别是2020年的单细胞分析和分离的仪器获得医疗器械注册证,膀胱癌检测试剂盒通过药监局审批,开始进入临床应用,为患者服务,并且形成了丰富的后续产品管线。



膀胱癌早筛技术及临床数据



基因慧:与传统的检测方法相比,浚惠生物的膀胱癌早筛产品有什么突破和优势?


阎灼辉: 第一, 严谨的科学基础,并在临床得到广泛应用和认可。Warburg效应是癌症的共同特征之一,即肿瘤细胞摄取葡萄糖明显多于正常组织。这一发现被授予1931年的诺贝尔奖,已经通过PET-CT被广泛应用于临床。然而,PET-CT价格高、早期准确性差、有辐射、不适用于普通人群的一般性筛查。浚惠生物借鉴这一原理和相关发明,使用荧光标记的葡萄糖类似物及高速荧光成像细胞可在尿液样本中快速筛选高摄取细胞的恶性组织,相当于给每个细胞做了一次“PET-CT”,属于全球突破性创新技术。第二, 前期研究数据表明,浚惠膀胱癌早筛产品(简称U能)的灵敏度和NPV在健康人群筛查中,性能优异,该产品最大的优势是“无创、性能好、价格便宜“:通过尿液,AI识别高风险细胞,不依赖病理形态学,准确率高。

第三, 对U能发现的高风险人群,单细胞DNA测序可以进一步提高检测的特异性,为是否进行有创的膀胱镜诊断提供更高级别的证据,并为未来提供用药指导、预后等更多信息。有研究表明,在健康人群中通过检测己糖激酶2 (HK2) 结合单细胞测序技术,对尿液中脱落肿瘤细胞的准确识别,能提高膀胱癌早期筛查和诊断的准确度。特别是在没有临床证据的低级别和早期肿瘤中,其可靠性高于98.4%。


基因慧:浚惠生物的膀胱肿瘤检测试剂盒是否打算在国外报证?

阎灼辉:过去15年,美国FDA一直没有批准新的膀胱癌无创诊断试剂,这个领域的创新突破意义重大。浚惠生物2019年开始,积极准备美国FDA的注册申报工作。第一步准备开展全球的多中心临床研究,在以中国临床病例为主的基础上,第二步开展美国的多中心注册研究。我们正在和像MSKCC这样的顶尖医疗机构,以及美国癌症筛查领头企业积极沟通,希望将中国的创新技术,在中国市场首先应用的产品,也尽快推广到国际市场。

基因慧:是否方便介绍下浚惠生物的膀胱癌筛查产品的临床试验情况?

阎灼辉:今年浚惠将与多家医院体检中心开展临床试验,与泌尿肿瘤全国主委合作,启动多中心大样本的临床真实世界研究。筛查研究方面,我们正在和上海以及华东地区的社区医院,社区卫生服务机构和体检中心合作,针对高危人群,通过浚惠的细胞代谢异常检测进行筛查,尽早发现膀胱癌的癌前病变和早期患者,提醒他们及早治疗。申报膀胱癌筛查的注册证,是我们正在工作的重点。

基因慧:目前浚惠生物在国内外有和哪些医疗机构或专家合作?

阎灼辉以尿液样本为例,浚惠生物目前在多家三甲医院开展了上市后临床研究(真实世界研究),包括上海市第一人民医院、复旦大学肿瘤医院、苏州大学附属第一医院、上海第九人民医院、宁波病理会诊中心等,临床试验结果表明:膀胱癌检测总体灵敏度88%(低级别78%、高级别91.5%),膀胱癌检测特异性93.2%,比现有的传统尿液无创检测有更好的灵敏度,尤其是低级别膀胱癌上总体灵敏度表现更好。2021年,浚惠生物将联合中华医学会泌尿分会,中国抗癌协会泌尿分会、中华医学会健康管理分会、全国数十家大型三甲医院、欧美知名医院、体检机构等组织多中心研究。随着计划的逐步开展,我们近期会有更多的项目公布。 这次“中西合璧、出类“膀”通”的FUSCC-MSKCC双城会(会议简介见文末),也是我们和国际、国内顶尖膀胱癌专家合作的一个部分。


膀胱癌早筛的市场空间及布局


基因慧:与其他癌种相比,膀胱癌早筛的市场空间如何?

阎灼辉:膀胱癌早筛是一个可以和宫颈癌筛查相媲美的市场。2018年全球膀胱的发病人数55万人(死亡20万人),与宫颈癌全球发病人数57万,非常接近。膀胱癌在美国和欧洲的男性癌症发病率占到前4位,中国占第7位。但是,对比宫颈癌,中国2020年有近1亿女性进行了宫颈癌的筛查,男性膀胱癌的筛查基本没有开展。这主要受制于膀胱癌筛查技术的缺乏,目前膀胱癌的诊断方法主要通过膀胱镜,有创而且痛苦,依从性差,并不适合作为膀胱癌早期筛查的方法,膀胱癌筛查期待类似HPV和TCT这样的高效宫颈癌筛查产品。对于膀胱癌,其发病年龄主要集中在50岁以上人群,其中男性发病率是女性的3-4倍。目前我国仅年龄大于50岁的男性就约有2亿,随着人口不断进入老龄化,发病率也逐年增高,应进行膀胱癌体检筛查的高危人群数量庞大。上海2020最新版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》中,已经新增了“膀胱癌”筛查,更是提示我们要关注膀胱癌的早筛。 另外,据统计,中国有超过3000多万血尿患者,是膀胱癌的高危人群。

宫颈癌2020年的全球筛查市场达到220亿美元,中国超过200亿人民币,在国际上有豪洛捷、国内有硕世生物、安必平这样的上市企业。我们估计,膀胱癌早筛市场规模的潜力,类似宫颈癌筛查,中国至少超过百亿市场。从国际市场来看,膀胱癌在美国被称为终生费用最高的癌症,目前也没有高性能的无创检测产品。过去15年,美国FDA一直没有批准新的膀胱癌无创诊断试剂,这个领域的创新突破意义重大。


基因慧:刚刚听阎总说了打算在国外报证,请问下在市场拓展方面,浚惠生物也是否在考虑进军国际市场?能否简单透露下?

阎灼辉:2019年10月,美国泌尿外科连续15年排名第一的克利夫兰医学中心邀请浚惠生物参加其主办的2019年全球医疗创新峰会,浚惠生物作为亚洲唯一受邀企业上台演讲展示产品,克利夫兰泌尿外科专家对本项目表示了浓厚兴趣。2020年10月,浚惠生物支持了全球液体活检之父、德国汉堡大学Klaus Pantel教授主办2020国际液体活检大会上,浚惠生物首席科学顾问、复旦大学施奇惠教授在大会上做报告,介绍本项目的科研成果和临床数据。

2021年,与MSKCC等美国医疗机构的合作,与美国癌症筛查头部企业的合作协商,将为我们国际市场的发展带来扎实的推进。




出类“膀”通之FUSCC-MSKCC双城会

浚惠生物邀请到全球知名的MSK斯隆的膀胱癌诊断的学科带头人Dr. Bernard H. Bochner 和 Dr. Pietzak Eugene,与复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟院长的膀胱癌团队,联合百济神州,将在3月28日共同推出“中西合璧、出类‘’通”的FUSCC-MSKCC双城会,共同探讨应对膀胱癌的诊断、治疗挑战。浚惠生物邀请到了复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱一平教授带来主题“尿液无创检查在膀胱癌诊断及筛查中的价值和应用前景”的报告。


纪念斯隆凯特琳癌症中心简介


纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK斯隆)成立于137年前, 专注于癌症治疗, 是世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心。连续25年被权威杂志U.S News(美国新闻与世界报道)评委美国两大顶尖癌症医院之一,MSK斯隆的泌尿肿瘤专科也长期在美国排名前三。


关于浚惠生物


全球领先的单细胞诊断企业,基于“糖代谢标记物”和“单细胞测序”组合技术搭建的蛋白+分子单细胞诊断PET-seq平台,在《PNAS》、《Nature Communications》和《Analytical Chemistry》 发表论文,研发了尿液、体液、血液等产品线,仪器和部分试剂盒已获得NMPA认证(检测仪器是NMPA批准的首个单细胞仪器),尿液检测膀胱癌产品亮相2019克利夫兰全球医学创新峰会、获得2020 工博会高校展区最高奖-特等奖。


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