NIPT应用双胎与单胎基本一致,8位产前专家点评

关键词/NIPT 双胎

双胎妊娠率逐年升高,同时相对单胎更常见胎儿异常。适用于单胎的NIPT是否适合双胎妊娠筛查?2019年6月4日,英国胎儿医学基金会(FMF)资助的一项研究在妇产科权威医学期刊Ultrasound Obstet Gynecol上发表,为NIPT应用双胎筛查提供了证据。基因慧邀请8位临床和产业相关的产前专家解读如下。

若您愿意解读文献,欢迎投稿至 info@genonet.cn

划重点
1. 针对10+0至14+1周孕龄双胞胎孕妇,997位孕妇的cfDNA样本 。
2. NIPT检测胎儿21-三体的表现与已报道的单胎孕妇检测结果接近,优于早孕期联合筛查与中孕期联合筛查。由于18 -三体、13-三体病例数较少,尚不能精确评估。
3. “NIPT可作为双胎早期染色体非整倍体异常的一线筛查技术”。
 
1.文献简介

图1:文献发表页面,来源:Ultrasound Obstet Gynecol

(此部分经授权摘录自王威博士的博客 http://blog.sina.com.cn/s/blog_bcb043950102zh1m.html,在此感谢)

目  标

通过单中心前瞻性研究数据,结合多中心的文献检索数据的荟萃分析,从而确认NIPT在双胎妊娠cfDNA筛查中与单胎筛查结果的一致性。

方  法

前瞻性研究在10+0至14+1周孕龄双胞胎孕妇中展开,受检孕妇来自两个孕妇群体,一部分是两家诊所/医院的自荐孕妇;另一部分来自英国国家医疗服务体系(NHS)内的一家医院,孕妇在常规早孕期联合筛查后选择进行NIPT检测。

文献检索数据,是通过MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、ClinicalTrials.gov及世界卫生组织国际临床试验注册平台(ICTRP)等平台,初选出329篇文献,并筛选出有临床验证且经过同行评议的双胎妊娠相关研究的7篇论文,连同前瞻性研究数据共8项研究结果一起进行荟萃分析。

结  果

1. 研究第一部分:前瞻性研究结果

在997名双胎妊娠孕妇中, NIPT筛查胎儿21-三体、18-三体及13-三体的临床表现。

图2:前瞻性研究结果,来源:Ultrasound Obstet Gynecol,翻译:王威博士

 

2. 研究第二部分: 荟萃分析(7篇论文+第一部分研究数据)

共有7篇论文纳入荟萃分析,其中6篇来自我国学者,分别是华大医学与前香港中文大学的刘子健教授团队(2013)、中山大学附属第一医院的方群教授团队(2014)、中信湘雅生殖与遗传专科医院的卢光琇教授团队(2016)合作的三项研究;此外还有武汉中南医院的张元珍教授团队(2017)、广东省妇幼保健院的尹爱华教授团队(2018),盛京医院的刘彩霞教授团队(2019)的研究论文。另外一项研究来自法国与比利时学者(2018)(见下图)。

图3:文章引用的7篇文献数据的总结,来源:Ultrasound Obstet Gynecol

 

在双胎妊娠孕妇中,NIPT筛查胎儿21-三体、18-三体及13-三体的临床表现:

图4:荟萃分析结果,来源:Ultrasound Obstet Gynecol

 

文章还对比了在单胎妊娠孕妇中,NIPT筛查胎儿21-三体、18-三体及13-三体的临床表现,数据来自该团队2017年论文[3]:

图5:单胎分析数据对比,来源:Ultrasound Obstet Gynecol

 

结  论

通过荟萃分析可以看到,在双胎妊娠中,NIPT检测胎儿21-三体的表现与已报道的单胎孕妇结果接近,优于早孕期联合筛查与中孕期联合筛查。由于18 -三体、13-三体病例数较少,尚不能精确给出评估结果。

2.专家解读

基因慧特邀8位知名临床和产业专家对文章进行解读:(以下排序不分先后)

  • 尹爱华(广东省妇幼保健院医学遗传中心主任)
  • 姚宏(陆军军医大学西南医院产前诊断中心主任)
  • 蒋宇林(北京协和医院产科主任助理)
  • 廖世秀(河南省人民医院医学遗传中心主任)
  • 王威(华大智造副总裁)
  • 伍启熹(优迅医学CTO)
  • David Cram (贝瑞基因首席遗传科学家)
  • 田埂(元码基因创始人)
尹爱华
广东省妇幼保健院医学遗传中心主任
1. NIPT在双胎妊娠孕妇中的性能明显优于目前结合超声的生化血清学筛查方法,可作为双胎早期染色体非整倍体异常的一线筛查技术
2. 最好还是按照单绒毛膜双胎与双绒毛膜双胎分别评估检测性能。
姚宏
陆军军医大学西南医院产前诊断中心主任
1. 文章针对NIPT对双胎和单胎的临床运用性能进行比较,双胎数据由前瞻性研究数据和文献检索数据组成,前者数据相对较少。前瞻性研究数据中有1例真阳性漏检,这里再次强调了NIPT是一项筛查技术,技术的局限性会导致假阳性和假阴性。
2. 文章得出的结论是NIPT对于 21三体的检测性能双胎与单胎相似。优于早孕期联合筛查效率及中孕期血清学筛查,18三体和13三体病例数量太少,无法准确评估NIPT检测的预测性能。
3. 值得注意的是,文章中检测失败率较高(11.1%),从入组样本基本特征来看,一方面可能与平均孕周小有关(12.1周,10.7-12.9),另一方面,与孕妇体重偏重相关(69.0kg,60.4-82.6)。4. 建议:在早孕期确定双胎的孕周、绒毛膜性并进行NT测量,要严格遵循国卫办妇幼司【2016】45号文件对于NIPT的规定,把握孕周大小,孕妇体重,年龄,IVF受孕等适应症的掌握。双胎目前尚无最佳的非整倍体筛查方案,NIPT无疑是现阶段常规妊娠人群双胎染色体非整倍体筛查的最佳方法,但NIPT用于双胎筛查仍需更多研究数据,以提高筛查的准确性。
蒋宇林
北京协和医院产科主任助理
1. 双胎妊娠约占总体妊娠的2-3%,由于存在包括结构异常在内的许多合并症和并发症,所以属于高危妊娠的范畴。针对单胎妊娠的产前筛查策略应用于双胎妊娠均有检出效率下降的问题,这往往与双卵双胎的遗传异质性,IVF-ET妊娠比例较高,母体血液稀释性程度较高等等有关。同时介入性产前诊断的操作复杂性,穿刺和诊断费用以及流产几率也较单胎为高。
2. 国际上双胎特别是双绒双羊妊娠的产前筛查主要选择早孕期NT筛查或早孕期NT及血清学联合的筛查,而中孕期血清学筛查由于检出率过低和假阳性率过高已经不作为双胎筛查的推荐策略。
3. 我国早孕期联合筛查一直没有得到很好的开展,障碍因素包括孕妇来院孕周过大而错失筛查时机,超声NT检测的规范开展仍有障碍,高危人群后续的绒毛穿刺诊断无法开展等等。所以我国大多数的双胎妊娠仍然停留在中孕期血清学筛查的低级阶段。 
4. 目前较为广泛的专家共识包括双胎妊娠的NIPT失败率较单胎妊娠偏高,检出率有一定程度的下降,所以在2016年国家卫生健康委颁布实施的全国NIPT技术规范中将NIPT的双胎妊娠应用列为“慎用”级别,但NIPT的筛查检出效果是否仍然优于早孕期联合筛查,可以成为一线推荐的方案,目前仍然需要更加确凿的证据。
5. 英国胎儿医学基金会K. H. NICOLAIDES教授主持的这一单中心研究结合多中心荟萃分析研究给这一问题提供了较为清晰的证据。文中提到双胎妊娠的失败率是单胎妊娠的三倍。该研究得出的结论,NIPT用于双胎妊娠的21三体、18三体的筛查,总体筛查效率较单胎NIPT筛查为低,但优于早孕期联合筛查(特别是假阳性率与之相比非常低)。
6. 总体而言,NIPT检测应该可以提供给双胎妊娠包括双绒双羊妊娠作为一线筛查的方法,但较单胎而言筛查效率仍会有一定的下降,失败率会有一定的提升,这是需要在检测前和孕妇做好咨询的地方。我国对于早孕期筛查开展还不尽如人意的地方,NIPT筛查方法的提供和推广,有助于提升双胎妊娠产前筛查临床服务的质量。
廖世秀
河南省人民医院医学遗传中心主任
1. 胎儿染色体非整倍体无创产前检测是利用高通量测序平台,通过采集孕妇外周血,对血浆中的游离DNA片段(包含胎儿游离DNA)进行测序,结合生物信息分析,计算出胎儿患染色体非倍体的疾病风险。此技术能同时检测常见的染色体三体综合征:唐氏综合征(T21)、爱德华氏综合征(T18)、帕陶氏综合征(T13),有效补充了现有的产前筛查、产前诊断体系。但是该技术也有其适用范围,国卫办妇幼发[2016]45号《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》中将双胎妊娠,归类为慎用人群,认为检测准确性有一定程度下降,检出效果不明确。
2. 这篇由英国和西班牙科学家领衔的科研团队发表的文章为NIPT在双胎妊娠中的应用提供了支持证据,认为利用cfDNA检测21三体在双胎和单胎中结果相似,这使NIPT检测范围进一步扩大。
3. 目前国卫办妇幼发[2016]45号文以及最近的孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查实验室技术专家共识中的规定:NIPT阳性检出率的T21不低于95%,T18不低于85%,T13不低于70%。T21、T18、T13的复合假阳性率不高于 0.5%。可以看出,文章中双胎样本的21三体和18三体还是都符合标准的,而13三体的检出率66.7%则低于标准中的70%。
4. 因此可以看出,对于21三体而言,孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测在双胎妊娠孕妇中的性能与在单胎妊娠孕妇中的性能相似,可在临床咨询中适当给予建议。而18三体和13三体的样本数较少,不足以准确评估NIPT检测的预测性能,有待进一步研究。
王威
华大智造副总裁
1. 资料显示近年来我国双胎的发生率显著上升,与盲目服用促排卵药物和“全面二孩”的放开有关。一些高龄女性会选择通过辅助生殖技术来实现生育目的(目前通过辅助生殖技术受孕的人群中,20-30%为双胎或多胎妊娠),这些因素无疑增加了孕妇与胎儿的医疗风险。
2. 国际上已普遍将NIPT(无创产前基因检测)定位为一项针对单胎常见染色体非整倍体的筛查性检测,对检测结果为高风险的孕妇,孕妇应进行后续咨询及相应的产前诊断。对于双胎也应如此。如NIPT检测结果为高风险,那么孕妇仍应进行介入性手术采集胎儿物质进行诊断性检测。此外,其他的临床信息,特别是超声影像学检查有助于对双胎情况进行判断。这对于异卵双胎妊娠,即两个胎儿遗传相似性度并不完全相同的双胎类型,意义可能更大。
3. 根据2016年卫计委发布的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》,双胎及多胎妊娠以及经体外受精—胚胎移植方式受孕的孕妇,都属于NIPT技术的慎用人群,而非“不适用人群”。因此,不少有条件的产前诊断机构会酌情为这部分孕妇提供NIPT检测。这项研究对我国产前筛查与诊断领域也具有一定的参考价值。总之,对于NIPT适用孕妇人群从单胎妊娠扩展到双胎妊娠,相信通过国际同行的共同努力,临床研究数据的不断积累,其成果有望更好的指导临床实践的开展,满足广大孕妇对产前筛查与诊断分子遗传新技术服务的需求。
伍启熹
优迅医学CTO
1. 近年来随着辅助生殖技术的普及,双胎妊娠率逐年升高。双胎妊娠更常见胎儿异常,对于常见常染色体三体的产前筛查,由于标志物的含量一般高于单胎妊娠,所以假阳性较高,目前并不推荐血清学筛查手段。
2. 本文通过收集的欧洲人群NIPT数据和其它已发表的数据进行了荟萃分析,全面评估了NIPT在双胎妊娠中的表现。对于21三体,总的DR和FPR分别是98.2%和0.05% ,18三体的总体DR和FPR分别是88.9%和0.03%,13三体的病例数过少不具备统计意义。本文作者收集数据的17个21三体、10个18三体和2个13三体中,只有1例18三体是单绒毛膜双胎妊娠,其他所有病例都是双绒毛膜妊娠,累及1个胎儿。
3. 以上结果可见,NIPT在双胎妊娠中的表现虽然还是略差于单胎妊娠,但优于孕早期或中期的影像和生化筛查,说明NIPT在双胎妊娠中的应用还是可行的。这与我们优迅的经验相似,但我们也要特别提出双胎妊娠的技术挑战,比如同卵双胎与异卵双胎的胎儿浓度差异对于结果判读的影响,双胎中单胎异常或双胎异常对于结果判读的影响等。
David Cram
贝瑞基因首席遗传科学家
1. 最近在UOG杂志发表的对双胎妊娠无创产前检测(NIPT)的报道,对于希望知道其胎儿是否携带常见染色体疾病(如唐氏综合症)的双胎妊娠的孕妇来说无疑是个利好消息。
2. 基于共3774例双胎妊娠的8项综合研究的meta分析,结果显示NIPT对唐氏综合症的检测具有非常高的灵敏度和特异性,其检测效果与单胎妊娠孕妇相当。该研究还表明,对于双胎妊娠,NIPT的临床效用亦远高于血清学筛查。
3. 这些数据与目前在贝瑞基因进行的双胞胎研究一致。基于这些发现,我们认为NIPT适合作为产前筛查的一线方法,减少高风险双胎妊娠不必要的羊膜穿刺,帮助临床医生更好地管理双胎妊娠。
田埂
元码基因创始人
1. NIPT自2008年进入市场以来,经过了几个阶段的阶段的发展,首先是21号染色体三体检测灵敏度得到临床确认,之后拓展到18和13三体。然后面对的挑战变成了在一些特殊情况下是否能检测:双胞胎就是其中之一,还有比如微缺失微扩增等胎儿可能出现的染色体的问题,如何解决的问题。
2. 此篇文章所报道的双胞胎进行nipt检测的数据,解决了临床上对双胞胎进行主要的三体检测的灵敏度的顾虑,可以说已经基本上达到跟单胎相同的效果,NIPT使用范围进一步扩大,相信在未来微缺失和微扩增,以及单基因病NIPT检测等将有更多应用得到临床认可。
 

参考资料:1. Gil MM, Galeva S, Jani J, et al. Screening for trisomies by cfDNA testing of maternal blood in twin pregnancy: update of The Fetal Medicine Foundation results and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019 Jun;53(6):734-742. doi: 10.1002/uog.20284. Epub 2019 Jun 4.2. http://www.sohu.com/a/192837736_377327《黄荷凤:人工助孕,一次还是只生一个好!》.3. Analysis of cell-free DNA inmaternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. UltrasoundObstet Gynecol 2017; 50: 302 – 314.注:嘉宾评论部分仅代表嘉宾个人观点,仅供研究参考;机构转载请注明来自“基因慧”。
 

编辑:Nicole
校对:Damine
审核:Mark 
 

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