龚瑶琴教授：单基因病是研究生命科学重大问题的最佳模型 | 大咖论健82期

关键词/遗传病基因研究罕见病文/基因慧

基因测序等生物技术（BT）和人工智能等信息技术（IT）发展与融合，加速数字生命健康发展，基因慧主办《大咖论健》，汇聚创新创业先锋参与产业前瞻性探讨。本期采访中，基因慧采访到山东大学基础医学院医学遗传学系教授、银丰生命科学研究院副院长龚瑶琴，数十载深耕遗传病致病基因研究，为疾病防治提供充分的理论支持，以下是采访内容。

龚瑶琴教授，山东大学基础医学院医学遗传学系教授，博士生导师，2002年入选长江学者奖励计划特聘教授（聘期2003-2007），2002年获得国家杰出青年基金。兼任银丰生命科学研究院副院长、中华医学会医学遗传学分会主委、中国医师协会医学遗传学分会副会长、山东省医学会副会长、山东省遗传学会副理事长。

专访内容

【基因慧】您作为长江学者奖励计划特聘教授，国家杰出青年基金获得者，承担了国家973、国家自然科学基金重点项目等科研项目，是什么原因让您坚守遗传病科研这条路？很想听听您的经历故事。

【龚教授】1982年大学毕业后，我考取了原山东医学院医学遗传学专业研究生，之前没见过遗传病患者，到后来几乎天天与遗传病患者打交道。在硕士研究生期间和毕业后我跟随我的导师郭亦寿教授在山东省开展了大规模的遗传病和出生缺陷调查，深切体会到认识遗传病发病机制的重要性和迫切性，只有认识了遗传病发生机制，发现了致病基因，才能更好地开展遗传病防治。正是基于此，1994年我作为访问学者赴美国哈佛医学院学习，开始从事单基因病致病基因分离鉴定和功能研究工作，先后发现人类noggin基因突变导致指趾关节骨性融合、人类LRP5基因突变导致骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征、人类CUL4B基因突变导致X连锁智力低下综合征、人类SLC33A1基因突变导致遗传性痉挛性截瘫等，这些致病基因的发现不仅为认识这些罕见病的发病机制奠定了基础，也为认识相关常见病的发病机制和研发相关治疗药物提供了依据。

【基因慧】您围绕罕见病进行了多年的研究工作，为什么对罕见病的研究情有独钟？

【龚教授】由于罕见病多为单基因遗传病，研究罕见病不仅能解决罕见病本身的发病机制，而且对生物医学领域具有多方面的促进作用：

① 单基因病是研究生命科学领域重大问题的最佳模型；

② 单基因病是研究重要常见病的良好工具；

③ 单基因病致病基因研究是精准医疗的最好案例。

因此，我们在研究疾病时通常是以单基因病为突破口。例如，1994年在美国时我们感兴趣的是骨质疏松的发生机制。但由于骨质疏松属于多基因遗传，发现其关键基因是十分困难的。因此，我们就以一种常染色体隐性遗传的单基因病－骨质疏松假性神经胶质瘤综合征为突破口（该综合征患者具有严重骨质疏松），希望通过发现该综合征致病基因和研究其功能，进而理解骨质疏松的发生机制，为骨质疏松的药物开发提供依据。通过收集来自世界各地的患者家系，我们于2001年发现该综合征的致病基因是低密度脂蛋白受体相关蛋白5即LRP5，机制研究发现该基因编码产物LRP5作为Wnt共受体通过经典Wnt通路调控成骨细胞分化，我们的这项工作2001年在《Cell》上发表后引起广泛关注，随后的研究不仅证实LRP5基因丧失功能突变导致骨质疏松，而且发现该基因的获得功能突变导致高骨密度症。这个基因的发现不仅可以解释该综合征的病因，而且也为理解成年型骨质疏松提供了依据，还为骨质疏松新药开发奠定了基础，如已完成临床试验的治疗骨质疏松的单抗药物romosozumab就是基于LRP5的拮抗分子骨硬化蛋白（sclerastin）而设计的。

【基因慧】近年来您的团队一直在研究CUL4B基因，在该基因与相关疾病的作用机制研究方面取得了系列成果，能否与读者简单介绍您的研究成果和意义呢？

【龚教授】CUL4B是我们在研究智力低下致病基因时发现的，智力低下是一种常见的发育异常、发病率高、病因复杂的疾病。为分离导致智力低下的致病基因，我们选取了一个X连锁的智力低下大家系，通过连锁分析和定位候选克隆策略，发现该家系患者存在CUL4B基因突变。与此同时，英国研究小组在250个X连锁智力低下X染色体测序分析中发现其中的8个家系是由于CUL4B基因突变所致，后续的研究证实该基因突变是三个最常见的X连锁智力低下的致病原因之一。

CUL4B基因的发现为智力低下的诊断和产前诊断提供了依据，同时，由于该综合征除表现为智力低下外，还表现为体矮、失语、单核细胞增多和向心性肥胖等特征，研究该基因的功能可以帮助认识人体器官的发生、发育、代谢调节等重要生命过程。因此，近年来我们围绕CUL4B的功能利用小鼠模型开展了系统研究，阐明了该基因在调控髓系细胞分化、脂肪细胞分化和胰岛细胞功能方面的重要作用，为理解相关疾病的发生机制提供了依据。

【基因慧】遗传病致病基因位点是重要的基础研究，对临床诊断和治疗有很大价值，您是否计划和临床机构或者企业合作来进行科研成果转化呢？

【龚教授】单基因病致病基因的发现可以为疾病基因诊断、常见疾病易感基因筛选和药物研发提供依据。因此，作为基础研究人员非常期望自己的研究成果很快让患者获益。要做到这一点，基础研究成果需要通过与临床或者企业合作来进行转化。正是基于此，我们一方面与医院开展合作，另一方面与基因检测公司合作，将研究成果用于遗传病患者诊断和遗传咨询。同时在解决应用问题的过程中，我们也会找到许多新的课题。我兼任银丰生命科学研究院副院长也正是为了整合学校和公司资源，加强转化医学研究，促进成果转化，因为银丰基因科技有限公司是国家发改委首批基因检测技术应用示范中心，是山东省重要的基因检测机构。

【基因慧】看到您也参与了张学教授领衔的2018京津冀医学遗传学讲习班（详情），您将带来怎样的干货内容呢？我国医学遗传学，2014年才成为临床二级学科，进一步科研转化和临床应用进程中，您认为有哪些方面需要突破和推动呢？

【龚教授】目前基因测序技术已经走进临床，要求我们的临床工作者能很好地解读基因检测结果，通过规范的遗传咨询为患者及其家庭成员提供诊疗和婚育指导。

欧美国家通常有三支专业队伍：医学遗传学医师、医学遗传学检验师和遗传咨询师。而我国目前医学遗传学专业人员很少，不能满足临床需要。因此，2014年医学遗传学成为临床二级学科，成立了中国医师协会医学遗传学分会，开启了医学遗传学专业住院医师规范化培训。

为满足遗传咨询需要，2015年贺林院士发起成立了中国遗传学会遗传咨询分会，组织医学遗传学专家举办了近20期遗传咨询培训班（初级班、中级班和高级班）。2017年张学教授组织京津冀医学遗传学讲习班。我作为教师参加了这两个学习班的授课。在这两个学习班我负责讲授单基因病突变类型与遗传模式。这些培训班能在一定程度上解决临床急需，但建立规范化、专业化医学遗传学专业队伍迫在眉睫。因此，更需要加强医学遗传学学科建设和专业人才培养体系建设。

【编后记】作为孔孟之乡的山东，近年来涌现出一批以银丰基因为代表的生命科技带头企业，从最早的只提供配套的基因检测开始，银丰基因逐步完善了自己以基因为轴，向全产业链延伸的业务版图，目前已经实现了生育、遗传病、肿瘤等多方面覆盖，随着人工智能等新技术的崛起，也建立起自己的人工智能团队，进行疾病的辅助诊断，进一步实现大数据平台的建立。山东银丰生命科学研究院于2015年成立，推进了从基础研究到成果转化的进程，特别聘请在遗传病基因研究领域深耕数十载的龚瑶琴教授担任副院长一职，架构起科研与产业连通的高速桥梁，实现企业真正的社会价值。

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