近年来，基因产业历经1.0技术服务阶段，2.0产品化阶段，来到3.0数字生命健康阶段，得益于基因技术的不断突破和发展，生命科学研究和科技产业得到了快速发展。本文连载《2023基因行业蓝皮书》，分别从空间组学、蛋白质组、合成生物、细胞和基因治疗、DNA存储等基因行业前沿热点展开讨论。
❖ 前沿热点一：空间组学
2020年以来，空间组学在学术及产业方面快速发展，是2022~2023年基因行业的热点。空间组学从空间转录组起步，本质是加上空间位置条形码并实现近似单细胞分辨率；加上时间序列取样，发展到时空组学，实现高分辨率多维分子图谱。
空间组学起源于2016年，瑞典皇家理工学院 Joakim Lundeberg 设计了表面上覆盖着带有条形码寡核苷酸的载玻片，将组织切片的位置信息保留，然后再对组织中 RNA 测序，实现空间位置的基因表达谱，基于此技术创建了Spatial Transcriptomics公司。2018年底10x Genomics 收购 Spatial Transcriptomics 并发布10x Genomics Visium平台，带动了空间组学产业发展。
学术上，2020 年，耶鲁大学樊荣团队（杨明玉等）发布 DBiT-seq（10μm 分辨率），实现平均每个数据点 2068 个基因以及 22 种蛋白质的测序检测。2021 年，哈佛大学以及Broad 研究所开发出 slide-DNA-seq 技术（~10μm），对聚苯乙烯珠子添加空间位置的条形码，每个珠子可以检测到的 DNA 序列达 165-421个。2022 年，华盛顿大学古良才团队发布Pixel-seq 技术（~1μm）。
产业界上，10x Genomics Visium 平台发表百余篇论文，应用于人类心脏发育、肝脏肿瘤、新冠病人器官病变的分子机理。2020-2021年Illumina 的 Seq-Scope 技术（0.5μm）和华大推出的 Stereo-seq（500 nm）在Cell 发布；2022 年，深圳华大生命科学研究院与16个国家80多位科学家成立时空组学联盟（STOC），在国家基因库平台发布 STOC Database。
代表企业 Akoya 在2022年营收 7490 万美元（同比+36%），与ACD Bio合作将蛋白与RNA结合，与 Agilent 合作 mIHC 技术的临床转化；NanoString 的 2022 年营收1.17亿美元（同比-7%），与 Visionpharm 合作将AI算法对HE切片图像数据分析；此外华人科学家庄小威参与创建的 Vizgen完成C轮融资8520万美元；国内代表性机构包括墨卓生物、伯豪生物、万乘基因、百迈客等。
❖ 前沿热点二：蛋白质组
蛋白质组以高通量为特点，基于微阵列、质谱等技术研究。此基因蓝皮书讨论的蛋白质组学，一是已实现用 NGS 技术来表征蛋白质组，二是基因组与蛋白质组必然融合。目前，蛋白质组学偏科研服务，基因慧预测，2023年蛋白质组学市场规模约为 150 亿美元，复合增长率超过 40%。
“蛋白质组”是由澳大利亚Marc Wilkins于1994年在意大利的一个研讨会上提出的。与基因组不同的是，蛋白质组随着环境、时间较为敏感地变化，更复杂，但更接近表型端。
Olink 公司是基因组与蛋白质组学融合的佼佼者。Olink 基于特有的超多重免疫分析技术PEA，通过带有独特寡核苷酸标签的一对抗体与溶液中的目标蛋白结合来实现基于亲和力的蛋白质组测量，PEAP可基于qPCR（低通量）或 NGS（高通量）读取。2021 年剑桥大学团队基于Olink PEA 技术创建了基于 1859 个连接的“基因-蛋白质-疾病”图谱。
Somalogic 公司现有21个LDT检测产品，覆盖免疫、肿瘤、神经等常见疾病领域，提供临床前服务。Quanterix 基于荧光免疫专利Simoa Bead发布HD-X系统，在新冠期间获得FDA的EUA授权进入市场，基于数字化纳米流体抗体沉积技术发布SR-X系统，据官方消息灵敏度比传统免疫分析高出1000倍，可同时检测最多10种标志物且兼容100项检测分析。此外可以关注推出基于荧光成像的空间蛋白质组学技术的Akoya公司（CODEX、Phenoptics 平台）。
蛋白质组学的商业化进程较快，Olink 2022 年营收 1.398 亿元（同比+47%），试剂盒占比 40%；Somalogic 2022 年营收9766万美元（同比+20%）；2022年1月 Illumina 宣布与 SomaLogic 达成协议共同开发多重高通量蛋白质组学分析方法，预计2024年推出。
未来，蛋白质组学的IVD报证以及与基因组的融合是开发重点；市场发展可关注药企合作成果。国内在蛋白质组学的主要资源投入在大型队列，亟需开发底层技术、自主专利产品和试剂盒，特别是高通量蛋白质组学分析。代表产业机构包括苏州宇测、苏州彩科等。
❖ 前沿热点三：合成生物
为响应“双碳”、能源安全等重大课题，合成生物是战略性新兴产业之一；市场层面，合成生物是生物技术在工业等领域可拓展至万亿级规模的前景；对于地区政府招商，合成生物的研发技术壁垒及规模化生产工厂是产业亮点；目前合成生物处于市场化初级阶段，资本市场逐渐回归理性，重点关注产品转化。
合成生物学，是用于有目的地规模化改造、设计或重新合成生物体的部分或全部，使之行使对大众有利的、更高效的或自然界不存在的功能。本质分为两个阶段：
- 智能化：通过标准化和模块化，实现高通量、自动化生产，结合人工智能提高效率；
- 数字化：在基因（组）合成基础上，按需设计生物大分子、基因线路和代谢通路甚至生物体，真正实现生命的数字化设计和重新合成。
合成生物学目前最大的应用是基于菌株改造来改造终端产品，例如用于农业的生物固氮、防虫害及蛋白饲料，代表公司包括 Pivot Bio、Green Light、Ag Biome 等。
除了农业，合成生物也应用于医药和健康领域，这方面国外企业探索较多。国内公司更多从化工原料切入，应用可降解材料、益生菌、化妆品与医美原材料等，例如华熙、蓝晶微生物、华恒生物、凯赛等，关键要素是终端选品，Zymergen 被并购以及 Amyris 即将可能被并购的结局提示市场，需加大对产品应用的重视，通过产研协作，聚焦高附加值、可持续应用的战略产品。
总体上，合成生物学产业化时间不长。从 2003 年加州大学伯克利分校科学家 Jay Keasling 创立 Amyris 开始，我国从 2009 年左右萌芽，2017 年成立中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所（后成立深圳合成生物学创新研究院），2023 年“合成生物研究重大科技基础设施”正式入驻深圳光明新区。
我国在合成生物方面供应链相对完备，资源高度聚集，伴随高通量基因合成及基因组合成成熟、自动化及智能化实验室和知识产权保护的建设，未来5年将迎来广阔前景。
❖ 前沿热点四：细胞和基因治疗
细胞治疗在当前阶段主要是指免疫（细胞）治疗；干细胞疗法近年发展开始加速；此外，癌症疫苗（包括树突状细胞疫苗，癌症干细胞疫苗）在极早研究阶段。
免疫治疗，通俗简化理解为两大方向，增强体内免疫细胞的“战斗值”（例如CAR-T等）以及减弱或阻止癌细胞的“攻击力”（例如PD-1/PD-L1等）。
- 基因慧获悉，根据AACR 2023等会议，除了CAR-T，最新免疫治疗方向包括双特异性结合抗体（BiTE）、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）、抗体偶联药物（ADC，单抗与细胞毒性药物结合而成）等。
- 免疫治疗的对象是抗原，针对不同抗原，近年的免疫治疗方式越来越多，叠加基因编辑和合成生物学的技术，免疫治疗呈现多样化的研发趋势，是生物药创新的重大方向之一。
干细胞疗法，指的是将健康的干细胞移植到患者体内，来修复或者是替换受损的组织或者细胞，来打造治疗的目的。目前唯一既定的应用场景是造血干细胞移植。
- 近年干细胞获得较大进展。2023年4月，FDA批准首个同种异体干细胞疗法——来自以色列公司Gamida Cell的脐带血细胞疗法Omisirge，用于放化疗后接受脐带血移植的12岁以上患者。Omisirge被称为首个“现货型”干细胞疗法，即干细胞来自患者本身而无需其他人。
- 2023年6月，我国首个基因修饰脂肪干细胞治疗2型糖尿病国家重点专项获批进入临床——由上海交通大学医学院附属瑞金医院申报的人GLP-1、FGF21双因子高表达自体脂肪间充质干细胞；同月，国家药监局药审中心发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。
基因治疗从治疗策略上包括体外疗法和体内疗法。我国在2020年发布《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》。
- 从产品策略上，基因治疗包括体外疗法和体内疗法。体外疗法，是使用整合型载体，对造血干细胞等具有持续分裂能力的细胞插入治疗性基因，侧重减小基因插入突变的风险；体内疗法，包括基因重组、基因编辑、碱基编辑等疗法，使用非整合型载体，大多通过静脉注射，侧重减小过度免疫反应；
- 从技术策略上，基因治疗包括以病毒等为载体的基因递送和基因编辑两大核心技术。常见基因递送载体包括腺相关病毒AAV，慢病毒，腺病毒ADV等。基因编辑是基因治疗的底层技术，从基因水平的编辑发展到碱基编辑；
我国基因治疗企业主要偏向载体生产，代表企业包括和元生物、药明生基等；基因编辑集中在海外，代表企业包括Editas，Intellia，Beam，Sangamo等，我国的辉大企业值得关注。
图：基因治疗代表性产品及企业进展（来源/基因慧）
基因疗法近年较为重磅的产品，是2022年FDA批准了bluebird公司的Zynteglo基因疗法，用于治疗β-地中海贫血患者（简称“地贫”）；地贫也是我国基因治疗企业的的主要产品管线之一，包括博雅辑因、瑞风生物、禾沐基因等。
由于80%以上的罕见病是由基因突变引起的，罕见病是基因疗法主要的应用场景也得到“孤儿药”的政策鼓励。全球前20大药企均布局罕见病基因疗法，仅2020年投入近300亿美元；2023年5月，FDA批准首个外用基因治疗产品——Krystal Biotech公司的Vyjuvek用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）；7月，阿斯利康斥资10亿美元收购辉瑞旗下罕见病基因治疗产品组合。
继Editas等公司将先天性黑蒙症作为基因治疗对象后，眼科作为基因治疗的热点领域之一。近日（2023年8月9日），专注于眼科疾病基因治疗的公司武汉纽福斯生物科技有限公司宣布完成近 7 亿元 C+ 轮融资，领投的资本中包括三家国有资本。2023年8月7日，辉大基因宣布其自主研发的新型眼科基因治疗药物HG004获得了美国FDA授予的罕见儿科疾病认定——治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病。
图：2017-2024年获批及可能获批的细胞治疗及基因治疗产品（来源/麦肯锡官网）
2023-2024年是细胞及基因治疗的关键阶段。从III期临床试验的产品管线来看，在不久的将来，获批数量可能会大幅上升。仅在 2024 年，预计将有多达 21 项细胞疗法和 31 项基因治疗启动（包括超过 29 种AAV疗法）。
麦肯锡预计，在肿瘤学领域，细胞疗法有望在2030年成为仅次于抗体和小分子的第三大细分市场，2021-2030年的销售额复合年增长率为35%。
细胞和基因治疗的最新监管政策、核心技术、代表企业、产业图谱是什么？更多内容，敬请关注基因慧近期启动的《细胞和基因治疗蓝皮书》，欢迎学会、企业、临床及科研机构等参与合作联合发布支持（邮箱：info@genonet.cn；电话：400-088-0992），推动生命科技普惠和产业融合发展。
❖ 前沿热点五：DNA 存储
由于目前的数据存储媒介无法完全匹配大数据生产的能力及存储需求，以DNA合成和测序技术（对应信息系统的输入和输出）为基础，DNA 存储由此产生。
DNA 存储的本质是将DNA的四种碱基（A、G、C、T）来映射0和1，通过信息编码来进行存储。这是一个数字信号到化学信号的过程，通常包括编码、合成、保存、获取、测序、解码等步骤。
图：DNA存储流程（制图/基因慧）
DNA 存储最早可追溯到 20 世纪 60 年代，控制论的创始人诺伯特维纳 (Norbert Wiener) 和科学家米哈伊尔内曼 (Mikhail Neiman) 几乎同时独立提出利用DNA可以存储数据的概念。
- 2012年，哈佛大学医学院的 George Church 团队开发了一种利用新一代DNA合成和测序技术的新DNA存储编码方案，可以用来编码任意数字信息。这项研究将一本包含53426 个单词、11个JPG 图像和1个Java程序的书顺利存进了DNA中，成果发表在Science，催化了DNA存储的产业化，在2021-2022达到第一个产业高潮。
- 2021年，微软联合 Catalog、Illumina、Quantum、Twist和西部数据等机构发起成立DNA存储联盟，如今发展了包括戴尔、IBM、联想、DNA Script、IMEC、Molecular Assemblies、SIM、Lab2ISC 在内的 38 家成员。
- 2022 年，由深圳华大生命科学研究院、华大智造、深圳国家基因库共同发起，基因慧策划，联合生工生物、联川生物、擎科生物、腾讯医疗健康等共同发布国内首部《DNA 存储蓝皮书》。
技术层面，DNA 存储的技术核心是编码算法、测序及合成。国内编码算法的代表是中科院深圳先进技术研究院戴俊彪团队开发的“悟空编码”，以及其发布的在线编解码软件“阿童木（ATOM1.0）”，由此孵化出中科碳元公司，2021 年获得数千万元天使轮融资。测序技术的发展为 DNA 存储的可行性创造了基础，未来需要解决其中的碱基突变、序列丢失以及 PCR 扩增偏好的“信息失真”问题。
DNA 合成方面，芯片合成实现高通量生产，微软和华盛顿大学联合研发实现合成密度达到2500万/平方厘米，华大落地常州搭建合成生物学大平台，产出将可达到每台机器10亿碱基/年。酶促合成是未来重点方向之一，还需要进一步研发，提高通量，并通过增加聚合物的长度来提高数据密度。
应用层面，DNA 存储应用于大数据存储，新型数据加密、分子追踪系统、基于DNA计算的分子诊断。目前 DNA 存储主要适用于冷数据的长期归档，能有效实现数据中心绿色低碳。
DNA 存储的优点是密度高（1019比特/立方厘米，约是闪存的1000倍）、保存年限长（大于100 年）且耗电量极低；不足在于读写成本高，速率慢。一方面，测序成本需要持续降低，同时需要大幅降低 DNA 合成的成本；另一方面需要大幅提高读写速度（至少是现在的100 倍以上）。
目前 DNA 存储企业处于基础设施优化和系统研发的早期阶段。随着 DNA合成新技术持续进步，测序走向 Pb 级规模，在数据存储需求的驱动下，基因慧预测还需约 10 年，DNA 存储将实现真正的产业化。
展望未来 5~10 年，更多前沿生命科学和技术将有望转化到医疗、农业、工业等领域的应用，形成更多的战略性新兴产业和未来产业。限于篇幅，此蓝皮书无法一一阐述。如有更多行研需求，欢迎相关部门、产业园区、学术及临床机构、企业及投资机构等联合基因慧发布更多蓝皮书，促进生命科技普惠应用和产业融合发展。
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