基因产业的高质量发展思考（一）：从AGBT和JPM 2023看产业风向

年初，Nature杂志公布了2023年最值得关注的七项新技术，其中三项与基因直接相关，两项应用于生物领域，展示了包含基因在内的生物技术的科技影响力：

从Nature的学术评价体系——单分子测序、单细胞组学到单碱基基因编辑——展示出技术往更高精密度的迭代方向，无论从序列的“读”还是“写”维度。

从应用驱动和产业体系，当下的基因科技及产业方向除了更高精度，在更大规模，更多维度上正展现出技术潜力和应用前景。

如果说高精度解决的是底层技术问题，那么（超）大规模解决的是应用的成本制约难点，而多维度的组学——尤其是空间组学、蛋白质组学和代谢组学——将更深度地整合广义的基因型和表型，从而加速应用。

我们知道，以NGS加速的现代基因产业发展十余年，以基因测序等BT技术和高性能计算等IT工具极大加速了生命科学的基础研究，推动了以工具为核心的应用研究，尤其是临床的无创产前检测、罕见病辅助诊断、肿瘤伴随诊断等，近五年来基因编辑和基因合成的发展，推动了生物制药和智能工业的转化研究。

同时，基因市场的渗透率仍低于10%，市场认知亟待进一步科普教育，产业链尚未成熟，竞争格局尚在动态发展中。过去一年产业发展如何，未来有哪些产业风向？我们从产业界两个重磅大会AGBT和JPM的公开信息来看看。

2023年2月，AGBT（基因组生物学技术进展大会）吸引到162家企业参会，相比2021年的41家（增加约300%），展露出基因产业热情的高涨（即便考虑往年疫情因素）。

AGBT 2023大会上，最大的亮点之一是测序仪的多元化和成本的进一步下降，这将极大拓展基因应用范围。

• 中通量测序仪方面，元素生物科学（Element Bioscenecs)的AVITI系统最近获得较大曝光，以高达Q40的测序质量著称，并将在4月发布新的化学试剂Cloudbreak，实现200美元的人基因组测序（约2美元/Gb），还将推出远程控制设备的网站，与Bio-Rad合作RNA测序；华大智造（MGI）也推出中小通量测序仪DNBSEQ-G99，主打速度（12h，PE150）。

• 高通量测序仪方面，因美纳（Illumina）宣布近期已向Broad研究所交付全球首台NovaSeq X Plus测序系统，计划全年交付超过300台。NovaSeq X系列的通量（每个run最大输出16Tb）不占优势，因此官方着墨较多的是长读长，即将推出两款Illumina Complete Long Reads产品——全基因组检测和富集panel，推动每个基因组价格降低至600美元。

• 超高通量测序仪方面，华大智造（MGI）旗下的CG这次主推超高通量DNBSEQ-T20×2，刷新通量纪录（42Tb，PE100或72Tb，PE150），实现每年完成5万例人全基因组测序，将单人全基因测序成本降低至100美元以内。T20x2将于Q2在中国上市，Q3在美国及亚太地区上市。此外，CG宣布T7在美的促销价1.5美元/Gb（实现150美元全基因组），并将其发明的stLFR长读长技术整合到DNBSEQ 平台。

• 在短读长往长读长、高通量往超高通量发展的同时，长读长厂商往精细化发展。PacBio在AGBT上宣布为Sequel II/IIe和Revio™测序系统上的新检测项目扩展多重阵列测序（MAS-Seq），实现更便宜的单细胞RNA异构体测序，包括Bulk RNA-Seq和16S rRNA等。在笔者意料之外的是，Nanopore这次未展示最新成果（截止截稿日）。

• 此外，Singular Genomics推出重头戏Max Reads Kits，为单细胞测序服务，将价格降至$1/M reads（此前Element宣布的价格是$0.6/M reads）。

除了测序仪，单细胞和时空组学（空间组学）也有一定进展。特别是NanoString的120-plex的蛋白表达分析，Akoya的同时成像蛋白和RNA标志物等技术。

• BD 公布了最新的单细胞多组学分析仪器BD Rhapsody™ HT Xpress系统；Resolve Biosciences宣布扩展空间转录组学数据的端到端Meridian™服务计划。

• 10x Genomics展示出不依赖测序的Xenium平台规划，包括提供更多的订制Panel能力和多重检测能力等，并突出了Chromium Flex在新鲜、冷冻和FFPE样品上扩展性，特别是一次运行800万个细胞实验的数据；Vizgen展示了MERSCOPE™平台的FFPE 工作流程。

• NanoString展示了基于CosMx空间分子成像仪以单细胞和亚细胞分辨率可视化和量化基因和蛋白质表达（高达6000 plex的RNA和120-plex的蛋白分析技术升级）；Akoya展示了其高速成像平台PhenoCycler-Fusion如何在单张组织切片上同时成像蛋白和RNA生物标志物，Akoya的PhenoImager HT成像平台在上个月也获得Agilent的认可来合作开发用于组织样品分析多重免疫组化诊断产品；Pixelgen Technologies推出了用于细胞表面蛋白空间分析的分子成像技术。

（更多内容请参考将在2023年中发布的《2023基因行业蓝皮书》）

  《2023基因行业蓝皮书》诚邀合作 

已合作：罗氏诊断、字节跳动、星云基因……

联系方式：lily@genonet.cn

相比AGBT上的技术和产品的“亮肌肉”，JPM上各企业公开的运营数据可以看出基因产业的“造血”能力逐步提升。

JPM 2023大会（第41届摩根大通医疗健康年会）上，单细胞、肿瘤早筛和蛋白质组学表现强劲，空间生物学、蛋白质组学超出预期增长；生产工具平台在2022年的强竞争下仍面临应用场景开拓和商业化的挑战。

首先看看一组头部机构公开的营收数据：

1）生产企业生态建设忙，市场竞争焦

Illumina（因美纳）对NGS的规模化及普及起到了不可磨灭的作用，尤其是2006-2015年，但后续成本优化缓慢及陷入Grail的战略摇摆（不得不在2022年Q3提了超39亿美元商誉减值），在市场份额上受到一定挑战。

在这样的背景下，中国的市场逐渐受到重视，不仅在2022年建立中国本土生产供应，积极拓展国内生态，进博会上一口气签了7家企业（解码生物、序祯达、诺禾致源、贝瑞基因、安诺优达、南京江北新区生物医药公共服务平台、诺辉健康这7家公司），占全球订单14%。

另外一方面，Illumina在癌症方面的折腾或许将在制药服务方面找补。在JPM 2023上，Illumina宣布与范德比尔特大学医学中心 (VUMC)及安进子公司deCODE（早期主导冰岛群体测序的主体）合作，一方面电子病历中提取脱敏临床数据，另一方面进行非裔美国人测序和数据挖掘，服务药物研发。

华大智造（MGI）上市后以超预期的速度推出新品和生态合作。继在日本、欧洲（拉脱维亚）启用客户体验中心后，在JPM 2023上携旗下品牌Complete Genomics（CG）全面返回美国市场。在生态合作，国内以高通量测序仪T7扩展国产测序仪联盟（吉因加、臻和科技、安诺优达、诺辉健康、博瑞迪、格致博雅、华智生物、解码DNA、极智基因、烈冰生物、申友生物等）。

在产品战略上，重点以AGBT上发布的超高通量T20x2以及2022年发布的中小通量DNBSEQ-G99两端发力。尤其是T20x2率先在全球落地百元基因组，将实质性加速基因行业整体测序成本的降低和产品迭代。值得一提的是，在超高通量测序仪推出之前，MGI在去年10月与马士基中国建立战略合作，共建全球化物流交付体系，提前布局大规模测序的物流、仓储、报关等供应链。

同时，从全球产品进展上看，近期MGI在单细胞测序、时空基因组系统以及蛋白质组学分析方面需进一步加速研发和拓展转化研究，在供应链、服务方和应用方建立前瞻性战略合作。

Roche Diagnostics（罗氏诊断）在JPM 2023中公开将打造端到端的测序解决方案，目前已经发布了AVENIO Edge 自动化建库及定量平台，NAVIFY云端数据分析平台，预计在2023年将发布新款测序仪来完成全链的整合。结合去年进博会上罗氏诊断的生态合作，2023年的“产品+平台生态”的模式有望提升新的阶段。

进博会上罗氏诊断不仅与多家国产IVD企业（艾米森、兰卫医学、华大智造、鼎晶生物、菲鹏生物、东方生物等）签约合作，与实验室自动化厂商赛诺迈德达成合作，还与阿斯利康共同成立Met HER2 肿瘤精准诊断联盟，从筛、诊、治、管等角度结合优势资源，来实现真正的数字化诊疗方案（包括实验室数字化管理支持、医疗决策支持以及全病程数字化管理）。从战略上，这不仅开拓前沿的数字化平台服务，也为大数据驱动的药物研发沉淀基础。

PacBio在2022财年预计实现1.28亿美元的营收，其中耗材收入占50%，Sequel II/IIe安装达到512台（同比增长37%）。在JPM 2023上也展示了新产品长读长测序仪Revio的好成绩：1000美元，Q30和13个国家的43个客户；在收购Omniome公司后，PacBio去年末发布短读长短读长测序仪Onso（SBB技术，设备售价25.9万美元，测序价格约15美元/Gb，即2×150 试剂盒 1,995 美元），对临床有很大吸引力。应用场景上，PacBio看好人胚系遗传和肿瘤学。

Singular Genomics开始交付G4测序仪，在2022年Q4获得70万美元的收入；构建了上游建库的16个合作伙伴，据称覆盖超80%的建库市场；2024年后将发布Px平台。

10x Genomics 宣布销售4150台Chromium单细胞平台，2022年预计5.0至5.2亿美元收入，这得益于过去七年稳定的产品发布节奏。

Twist Bioscience此前尽管面临做空报告，但凭借战略和技术优势基本不受影响，以41%的高增长获得2亿美元收入。Twist公开的业务领域包括四个方面：合成生物、NGS、生物制药解决方案和DNA数据存储。本质是依托硅基DNA合成，提供相关试剂耗材（包括寡核苷酸、基因、文库及抗体等）。

2）应用领域，超预期拓展市场边界

Exact Sciences作为肿瘤早筛的头部公司，不仅收入上实现46%的增长达到20.8亿美元(拳头产品Cologuard销售占比67%），而且在2022年已实现了盈利；对标企业Guardant公司也实现了类似的营收增长曲线，除了实体瘤液体活检产品Guardant360，结直肠癌血液筛查ECLIPSE试验将在2023年Q1提交FDA申请，并寄希望Shield血液早筛成长为价值 50 亿美元的诊断品牌。

Natera早年在NIPT方面崭露头角后，近年以Signatera产品在肿瘤MRD（分子残留病灶监测）赛道展现出战略先发优势，通俗地讲，即术后使用 Signatera检测可告知是否需要辅助化疗，避免不必要的治疗，如果 MRD 阳性 则化疗有益；公开的数据显示 PPV(阳性预测值） > 98%。Foundation Medicine和Natera合作开发FoundationOne Tracker商业工具，为医生提供高效精确的治疗反应监测 (TRM) 来补充成像。

Qiagen早期发展了一体机工具，进一步投入样本采集制备和自动化，近年逐步深入产品应用领域。例如，Qiagen和 Helix独家合作遗传性疾病的NGS伴随诊断，以1.5 亿美元现金收购 Verogen，获得转为法医设计的MiSeq FGx 测序系统和GEDmatch 数据库（据称可访问超过80%美国人口），巩固DNA司法鉴定的市场地位。

Olink是不得不提的一家公司，率先践行“NGS+蛋白质组学”战略，2022年全年收入预计1.38-1.42亿美元，在2016-2022 年间实现65%的营收增长率（CAGR），预计在2023年实现盈利。设备方面，Olink结合了NGS测序仪Explore系列（高通量）和qPCR Signature Q100（低通量）；其中NGS为主（占营收比70%），总体试剂盒产品占比40%，仍有应用场景拓展空间。

Nanostring作为空间组学的企业代表，在2022年Q4“翻盘”使得全年空间生物学仪器实现50%的增长，达到1.27 亿美元。尤其是CosMx SMI系统的文章登上了2022 年底Nature Biotechnology的封面，展示了 RNA 和蛋白质的高分辨率单细胞成像优势。

提到蛋白质分析，蛋白质组学今年发展迅猛，代表企业包括Nanostring，Akoya，Quantum-Si，Somalogic，Quanterix等公司，均在JPM 2023上亮相。蛋白质组学蕴含更加丰富的生物信息，同时定量更难，目前大部分产品仍在转化研究过程中。其中的亮点思路是“基因组+蛋白质组”的整合。例如2022年初，Illumina宣布与 SomaLogic 达成合作开发可适用于NGS仪器读取的多重高通量蛋白质组学分析方法，有望在2024年推出。目前国内在蛋白质组学方面发展较为缓慢。

（限于篇幅，更多内容请参考将在2023年中发布的《2023基因行业蓝皮书》）

• 长读长测序系统及应用转化（遗传病、肿瘤液体活检等）
  
• 超高通量测序带来的大规模基因组计划及药物研发进展
  
• 空间组学的平台发布
• 肿瘤MRD及早筛的基因组计划和产品进展
  
• 蛋白质组学技术及平台发布（表达分析、成像及与测序结合）
• 细胞和基因治疗载体平台建设和临床试验
  
• 高通量基因合成系统发布
  
• DNA存储的技术进展
• 遗传资源的弹性管理和生物安全的收紧（尤其是大数据）

除了应用驱动技术产品的开发和市场节奏，还有一个关键的要素——战略资本。

随着我国证券市场注册制全部放开，全球经济建设的巨大需求，资本的活跃度会呈现一定时间的高位，但资本的总量仍是有限的，或者说有挑战的——在经历三年时间冲击的供应链需要一定时间的恢复和优化。

一方面，在部分产品成熟到转化应用阶段后，无论是广义的战略投资还是狭义的并购将给大厂带来丰厚回报的诱惑。根据JPM 2023的报道，Thermo Fisher的60%~75%的并购项目的资本回报率达到25%~40%。预计在未来三年内部署大量资本战略。而Illumina在2006年并购Solexa，华大智造在2013年并购CG带来的生态升级，将吸引更多的效仿者。而中小企业面临市场竞争下，依托投资人的平台优势，与生态圈建立战略合作，是稳定生存的路径之一。

另一方面，并购是资本配置战略的重点之一，特别是总量实质性紧缺（去除“放水”的成分）的情况下。例如国资改革，如果实质性借鉴新加坡的淡马锡模式，以客户为导向，向中小企业投资或并购重组，将有望提高国有资本收益率。

在以上“双向奔赴”基础上，股权投资将会在2023年升温，战略投资将更深入，带来跨界融合、区域竞争和基因产业园的发展。

跨界融合，体现在传统产业对基因产业的战略投资以及研发入场，例如京东、字节跳动、中字头企业等对基因企业的战略投资和下场研发等。

区域竞争，体现在对战略定位、高端人才和创新项目上。例如，上海和深圳在CGT（细胞和基因治疗）政策方面一前一后战略布局，并指导成立产业联盟，推动产业集群建设。

产业园方面，苏州的生物医药园区以新加坡的“管家模式”成为国内同类园区的翘楚，培养出贝康医疗、诺唯赞等上市企业，吸引为真生物、亿康基因、吉因加等独角兽企业。在江苏，除了苏州，无锡吸引臻和科技建立诊疗一体化模式，常州招商建立华大生物合成学创新中心等，近年发展迅猛。

在北方，青岛以海洋经济规划建设青岛基因科技产业园，济南打造基因编辑产业基地；在西南，依托四川大学和华西医院的研究团队，建立成都华西精准医学产业技术研究院，推进公司项目储备及转化落地，齐碳科技是典型的创新落地；在南方，深圳集省市之力建立深圳湾实验室，又称生命信息与生物医药广东省实验室，以高端的专家智库及资金支持院校研究成果转化和孵化。

以应用为导向，技术产品为核心，以资金为催化剂，以产业园区为载体，是未来各区域中心发展战略性新兴产业和未来产业的基本逻辑。其中技术产品及人才最为稀缺，而背后的基础研究投入及体制需要加大战略重视。在现阶段下，大厂的生态圈快速形成市场抱团，这对于区域发展的产业园建设是很好的时机，不仅通过战略资本，更需要战略规划和专业孵化，为优异的企业培育创新沃土。

限于篇幅，关于区域发展及并购标的将在后续文章进一步展开，欢迎留言提问及讨论。

（更多内容请参考基因慧将在2023年中发布的《2023基因行业蓝皮书》，蓝皮书合作进行中。欢迎补充讨论。）