这是《基因行业蓝皮书2024》（详情链接）的连载，一文简要综述单细胞和空间组学技术。基因慧连续第八年启动《基因行业蓝皮书》（中英双语版），欢迎冠名方合作，助力生命科技普惠和产业融合。（注：原文完稿于2024年7月，刊于基因慧2024年9月公开发布的《基因行业蓝皮书（2024-2025）》。以下为摘录，略有改动。仅用于行业研究。）
01
单细胞和空间组学的联系
单细胞技术和空间组学分别发展又相互融合，本质上在测序数据测量，突破单细胞/亚细胞分辨率、以及获得空间位置标签信息。这两项技术最初以转录组水平切入（并最早实现商业化），而后实现DNA、蛋白质组等水平(将带有 DNA 标签的抗体与细胞表面的蛋白质结合)的策略，通过测序技术，获得并整合组学信息。
目前，单细胞技术的头部公司基本建立了空间组学平台，和不同的测序平台结合，开启细胞、亚细胞分辨率的科技服务，并和分子病理、AI技术等融合，开始临床上的转化应用。
02
单细胞技术的概念
图：单细胞测序技术发展关键里程碑
（来源/PMID: 35352511）
单细胞技术，通过从单个细胞中提取 RNA 或 DNA 并进行高通量测序分析，来揭示细胞的异质性，识别不同的细胞类型和状态，例如在发育生物学中鉴定细胞亚群，揭示肿瘤微环境和免疫反应中的细胞异质性以及构建细胞间的通讯网络等，研究免疫细胞在健康和疾病状态下的行为，以及构建细胞间的通讯网络揭示细胞间的信号传导和相互作用等。
单细胞的基础技术路线包括 Drop-seq 为代表的基于微流控液滴生成技术(代表公司 10x Genomics)，以及以 Microwell-seq、Smart-seq 为代表的基于微孔板的技术（代表公司 BD Biosciences)。
单细胞技术的核心指标包括细胞的捕获通量、稀有细胞类型的捕获效率、数据稀疏性、批次效应校正等。
03
空间组学技术的概念
图：不同空间组学技术示意及比较
（来源/PMID: 37280296）
空间组学技术，空间组学是在保留细胞空间信息基础上获取基因组学信息。以空间转录组技术为例，以不破坏细胞原有空间排列来获取细胞的基 因表达信息。即在组织切片上应用带有地址标签的条形码探针捕获相应位置的 mRNA，然后进行逆转录和测序，获得在细胞水平上的基因表达信息以及细胞在组织中的空间位置信息。
空间组学从技术上主要包括三类：
1）10x Genomics 公司的 Visium 平台方法，是将核酸标签喷墨打印到芯片上，样本组织被放置在芯片上，标签与组织中的 RNA 结合， 通过测序获得坐标信息；
2）类似于单细胞测序技术(如 Parse Biosciences)，通过合成带有独特标签的单细胞微球，并伴随标签平铺到芯片上，通过检测微球的坐标 获得空间信息；
3）华大集团的时空组学 Stereo-seq 技术，将高通量测序芯片作为可携带坐标信息的载体进行检测。通过 DNA 纳米球(DNB)芯片和原位 RNA 捕获，实 现 500nm 量级的亚细胞级分辨率和厘米级视野的组学分析。
空间转录组的技术评估的核心指标是空间分辨率、mRNA 捕获效率、组织切片的分子扩散性等。Stereo-seq 技术评估的核心指标是时空分辨率、数据集成度、动态追踪能力等。
图：时空组学核心技术 Stereo-seq 技术原理示意图
（来源/DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.003）
04
技术创新和产业发展
从技术创新方面，单细胞组学和空间组学拓展了组学研究的分辨率，为生命科学更深入的基础研究及转化提供了更富有想象力的前景。在这个领域中，中国的研究和发展已经达到了全球同步甚至领先的水平。
近年值得关注的技术创新进展：汤富酬教授于 2009 年在 Nature Methods 杂志发表了首个单细胞痕量 mRNA 建库测序方案；谢晓亮院士于 2012 年在Science 杂志上发表开创性的单细胞扩增技术 MALBAC；张泽民院士于 2021 年在 Science 杂志上发布单细胞水平的泛癌症 T 细胞图谱；深圳华大生命科学研究院于 2021 年发布亚细胞级分辨率(500nm)和厘米级视野(可达到 13 cm×13 cm)的全新空间转录组测序技术 Stereo-seq(时空组学技术)。
在生产平台上，单细胞及空间组学平台近年作为关键底层技术不断迭代，已迭代成熟的商业化产品。代表的国内外企业包括10x Genomics和华大时空。
10x Genomics是最早开始单细胞及空间组学商业化的企业。2015 年，哈佛大学教授 David Weitz(液滴微流控领域奠基人之一)和 Steven A McCarroll 等在 Cell 杂志上发 布基于微滴包裹单细胞和磁珠进行捕获的 Drop-Seq 技术(PMID: 26000488)。随后，10x Genomics 第二年基于此技术推出 ChromimTM 单细胞分析系统；2016 年，瑞典皇家理工学院的 Joakim Lundeberg 团队发表了第一个基于原位捕获 RNA 的空间转录组学技术，提出了空间转录组学的概念(PMID: 27365449)。10x Genomics 公司于 2018 年收购了此技术， 并于 2019 年发布了 Visium 空间转录组平台。
在我国，华大时空以Stereo-seq孵化出产品，建立时空组学联盟和应用拓展，具有强劲的后发潜力。深圳华大生命科学研究院在 2021 年发布亚厘米级级分辨率时空组学技术 Stereo-seq 后， 于 2022 年联合来自哈佛大学、剑桥大学、牛津大学等 16 个国家的 80 多位科学家成立时 空组学联盟(STOC)并在 Cell 官网发布了全球首批生命时空图谱，同年正式推出载体版 时空芯片、时空一体机、空间单细胞分析、空间 TCR/BCR 富集、H&E+ 转录组、mIF+ 转 录组、空间多蛋白等新品体验计划，陆续发布时空自动化样本处理系统、时空云平台、时空显微镜 Go Optical 等，并于 2024 年 6 月将时空组学产品的知识产权与全球市场经销权 授权给华大智造，加快了产品的全球化推广。
在应用场景上，单细胞组学和空间组学目前以科研服务为主。
（1）基础研究方面，主要应用于肿瘤微环境、肿瘤诊疗与治疗、胚胎发育、神经系统疾病、免疫疾病和罕见病等领域的研究
（2）在应用研究方面，主要用于药物发现与开发、临床病理诊断、MRD 检测、胚胎植前基因检测、分子育种等。
2014 年，以 MALBAC 为代表的单细胞扩增技术用于辅助生殖胚胎植入前基因检测帮助识别潜在的遗传异常，世界首例经 MALBAC 技术筛查的试管婴儿在北京大学第三医院诞生。2022 年，三亚华大生命科学研究院携手荷兰植物育种公司 KeyGene(科因公司)，基于华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq，致力于实现快速鉴定在植物和病原体相互作用中起关键作用的先导基因，开发具有新型和持久抗病性的作物品种。
值得被关注的是，单细胞技术近年在微生物应用研究方面发展快速，特别是在生物农业(生物固氮、微生物制剂的开发等)和生物医药(菌株库的建立、抗菌药耐药研究等)。例如，慕恩生物基于单细胞层面对微生物进行分离，培养出 14 万株功能菌株，并于 2024 年 7 月 完成国投聚力独家投资的 3 亿元 C+ 轮融资。致谢&声明
【致谢】感谢黄荷凤院士、卢光琇教授对蓝皮书作序推荐和指导。感谢星云基因、华大智造、赛福基因、鹍远生物等机构对《基因行业蓝皮书（2024-2025）》的支持，使得蓝皮书公开免费发布，助力生命科技普惠和产业融合。
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基因技术与生育健康基因检测与肿瘤防控基因行业周报（第227期）
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