这是连续第七年发布的《基因行业蓝皮书2024》（详情链接）的连载，一文简要综述合成生物的技术、应用及产业。《基因行业蓝皮书2025》（中英双语版）启动中，欢迎合作联合发布，助力生命科技普惠和产业融合。（注：原文完稿于2024年7月，刊于基因慧2024年9月公开发布的《基因行业蓝皮书（2024-2025）》。以下略有改动。仅用于行业研究。）
01
价值：生物制造助力碳中和
根据国际能源署(IEA)的《世界能源展望 2023》报告，全球平均地表温度比工业化前水平高出约 1.2°C，引发了极端天气事件及其次生灾害，温室气体排放尚未达到峰值。
2015 年各国签署的《巴黎协定》 认为在本世纪末应将地球变暖限制在温度上升 2°C（理想是 1.5°C）以内。要达成这个目标，2050-2070 年须实现碳中和（零碳排放量）与此同时，全球能源对煤炭、石油和天然气的依赖保持在 80% 左右。
以合成生物为核心的生物制造的价值，将从根本上解决能源危机、环境挑战等问题，并为未来农业、未来医疗等提供新型生物材料、生物装置和生物智能等装备和范式，是继 DNA 双螺旋发现所催生的分子生物学革命、人类基因组计划所催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命。
图：各国的生物制造产业政策举例
（整理/基因慧）
什么是合成生物？基因慧认为，生物制造是基于生物工程思想，通过生物技术、生物系统和未来的生物智能，智能高效生产绿色的生物基原料及产品。
生物制造可以追溯到 1916 年通过 ABE发酵（丙酮-丁醇-乙醇）工艺实现丙酮和丁酮等初级代谢物的工业化生产；2000 年，科学家基于细菌基因元件构建了逻辑线路，在“合成化学”基础上开拓“合成生物学”领域；2010 年前后，基因测序、酶定向、核酸合成、 基因编辑等技术开启“人工合成生命”时代；2020年以来，基于细胞工厂以及生物制造等概念，合成生物正在打造”万物合成“的技术及平台，有望形成万亿级的市场规模。
相对现代工业制造利用机器自动化和智能化，生物制造的特点是利用生物的系统化生产机制，即将生物的能量转换和物质生产过程复制、放大并优化到工业制造中。
图：合成生物的“设计 – 构建 – 测试 – 学习”在生物传感器上的应用
作为最新的生物制造的核心，合成生物基于“设计 – 构建 – 测试 – 学习”(Design-Build-Test-Learn, DBTL)的核心思想优化或构建生产系统，这与认知神经生物学的记忆形成、反馈机制以及神经可塑性等理论相关（扩展地类比，与工业中质量管理戴明环，即 PDCA 循环类似）。
生物传感器上的应用为例，来说明合成生物的“设计 – 构建 – 测试 – 学习”循环：
● 设计：从选择特定的代谢物开始，利用数据库和候选结合域(bd) 算法，使用预测模型筛选候选生物传感器，通过自动化序列设计程序来简化生物传感器组装；
● 构建：结合了DNA 组装标准模块(例如PhytoBricks)和自动化液体处理程序，以高通量的方式构建候选生物传感器；
● 测试：包括生物传感器在体内(例如瞬时表达)和体外(蛋白质纯化)的验证；
● 学习：分析数据来评估生物传感器的功能，并指示在下一个 DBTL 周期中需要迭代的地方。
02
应用：合成生物构建绿色生物基
在应用上，基于合成生物的生物制造在早期商业探索阶段，但在各个领域展现出广阔的应用前景，尤其是医疗健康、农业食品等方面。以下简要举例说明。
在技术上，合成生物系统包括基因编辑、基因合成、基因线路算法设计、底盘细胞设计(细胞 工厂)、代谢途径调控(代谢工程)等。目前也出现无细胞合成蛋白质等技术。
基因编辑和基因合成会在本蓝皮书后续章节单独介绍。这里初步举例阐述基因线路设计（底盘细胞设计和代谢通路调控等详情，敬请关注及合作基因慧可能发布的《合成生物技术与产业创新蓝皮书》，欢迎园区及企业作为联合发布单位合作，助力生命科技及产业传播)。
基因线路的本质和集成电路类似，即通过响应不同输入信号(包括输入信号的强度、持续时间、频率、组合、时间和空间顺序等)产生定制的输出信号，通过设计基因线路即可控制生物系统的行为。拓展开来，基因线路和 DNA 数据存储，是未来 10-20 年后 DNA 计算机的计算和存储的基础元件之一。
图:基因线路的示意图(上图)以及四种类型(下图)
（来源/ DOI:10.1038/s41467-023-44256-1）
根据浙江大学王宝俊团队 Nature Communication 上发布的综述，典型的基因线路包含：逻辑(logic)、模拟(analog)、记忆(memory)和振荡(oscillation)线路。
其中，逻辑线路是最基本和最普遍的基因线路，通过“0”和“1”状态的数字信号进行基本的逻辑运算。模拟线路根据连续变化的不同输入信号来产生不同的输出信号；记忆线路可以稳定记录输入信号的历史直到接收特定输入信号后切换到另一状态；振荡线路可以产生强度随时间等周期性变化的输出信号。
基因调控元件包括 DNA、RNA 和蛋白三类。DNA 层面的基因调控系统包括转录因子、重组酶、质粒拷贝数调节等；RNA 层面的基因调控系统包括核糖核酸调节子、核糖开关、核酶、RNA 结合蛋白、可编程 RNA 靶向系统等，蛋白层面的基因调控系统包含蛋白结合、水解、剪接、磷酸化等。
基因线路的机制和元件目前相对比较单一，并逐渐通过组合、迭代等机制来复杂化，来加速基因线路的动态响应、扩大基因线路规模、提高线路的鲁棒性等。
03
产业：早期放大阶段
目前以合成生物为代表的生物制造尚未形成规模化生产，主要集中在转化和中试阶段，部分产品的规模化生产主要是延续传统的初级代谢物发酵生产，为医药（IVD和生物药原料等）、农业（微生物固氮菌剂等）、大健康（生物活性原料等）、化工（中间体或原料）提供原料或少部分终端产品。
2014 年以来，基因组合成等新兴技术快速迭代，特别是国际酵母基因组合成计划(Sc2.0)等多国协作的科研项目的推进，以及美国、中国及欧洲对合成生物的产业政策释放利好政策，促成2022-2024 年我国生物制造产业蓬勃发展。
全球知名咨询机构麦肯锡认为未来全球 60%的物质生产可通过生物制造方式实现，预计到 2025 年合成生物与生物制造的经济价值将达到 1000 亿美元预计未来 10 年，将达到每年约 2 万亿美元的经济价值。基因慧预测，未来 5年， 我国合成生物学的市场年复合增长率将有望超过 30%。
目前国内合成生物企业集中在三大类：
上游：使能技术及工具研发的生命科技企业，例如金斯瑞、常州新一产、擎科生物、联川生物等。目前处于商业化早期阶段，新兴的生产平台已完成基本搭建（大部分未正式发布）。
中游：生物基材料企业，例如专注于PHA生物材料的蓝晶微生物、微构工场等，专注于工业酶、微生物菌剂的慕恩生物、百斯杰生物等。目前集中在中试放大阶段。
其他：以凯赛生物、华熙生物以及创健医疗为代表的企业，在传统的生物工程的基础上，应用合成生物新型技术，拓展市场规模概念和产品迭代，已实现规模化生产。在工业方面以长链二元酸、聚酰胺为代表的高分子材料的中间体；在医美大健康领域以透明质酸等为代表的生物活性原料等。
合成生物的产业化的核心包括底层核心技术及工具（使能技术）平台搭建、选品以及中试放大。在核心技术上，Twist、DNAScript等对标的先进技术企业；在选品上，Zymergen、 Amyris 是海外商业不可持续的案例可以借鉴（此处不展开）；Ginkgo Bioworks 是典型的合成生物平台企业可以参考。
对合成生物以及由此延伸的生物制造行业，建议重点关注:
● 政策层面：关注生物药、医美大健康、未来农业、绿色化工等方面的应用研究及政策；国际合作及出口方面，关注遗传资源管理等生物安全的合规。
● 模式层面：地方国资对基础设施、中试平台的头部企业的战略投资，特别是战略资源领域的生物基替换；目前产业化热点集中在搭建中试平台，但因为产业化周期长且复杂度高，围绕细分领域的终端应用，建设或串联上游使能技术、中游生物基原料及下游应用的产业链将是区域发展取得先机的关键。
● 技术层面：关注基因编辑、DNA合成、计算设计和底盘生物等使能技术（工具类）综合开发，重点企业包括Ginkgo Bioworks、GenScript、华大、擎科生物等。产业放大上重点关注高通量筛选（Amyris）、代谢通路优化、发酵工艺以及自动化Zymergen（自动化）等。
● 应用层面：重点关注农业（合成乳蛋白、固氮微生物等）、医药（mRNA疫苗、ADC药物、CGT等）、材料（PHA生物塑料等）、化工（1,3-丙二醇、琥珀酸等）。
合成生物与生物制造的核心因素来自于监管政策的关口前移以及跨界融合。特别是，不同区域发展优势产业链环节，减少重复建设，积极鼓励商业化和出海；工业机构和生物企业的联合研发及战略并购重组，将有力打破理念壁垒（避免生物育种产业化的弯路），以应用导向研发。
基因慧认为，合成生物的产业活力仍未完全释放和正确评估。展望未来，在能源安全、气候挑战以及个性化生产生活的市场刚需上，以合成生物为核心的生物制造将从生物原料研发、中试放大迭代到批量生产及CRO服务，未来将进一步结合人工智能的算法、DNA存储等硬件系统，迈入生物智能（BI，Biology Intelligenece）的万亿级市场。致谢&声明
【致谢】感谢黄荷凤院士、卢光琇教授对蓝皮书作序推荐和指导。感谢星云基因、华大智造、赛福基因、鹍远生物等机构对《基因行业蓝皮书（2024-2025）》的支持，使得蓝皮书公开免费发布，助力生命科技普惠和产业融合。
【声明】《基因行业蓝皮书》（“蓝皮书”）由内容基因慧团队原创，转载及引用请获得基因慧授权并注明出处。蓝皮书由基因慧联合合作伙伴向公众免费公开（含电子版及纸质版），未通过任何形式对外销售、代理及授权任何第三方销售。《2025基因行业蓝皮书》启动合作
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