原创 布三少 大咖论健2020年06月02日 16:10
NIPT作为基因检测技术应用临床的第一个成熟产品，自2008年开始应用于临床后，服务了超过1000万家庭，同时扩展性NIPT也在逐步发展。在接受基因慧的专访中，天津市中心妇产科医院产前诊断中心主任常颖表示，对扩展性NIPT在临床应用的未来充满信心，同时仍需临床、科研和产业多方通力合作，进一步实现母胎疾病的无创性诊断。
文章 | 基因慧 编辑 | Whiteney 采访 | 布三少
关键词 | 扩展性NIPT 基因检测临床应用
△ 图：天津市中心妇产科医院产前诊断中心主任常颖
（照片来源/常颖 制图/基因慧）
划重点
- NIPT在临床应用12年来，极大地降低了侵入性产前诊断及出生缺陷。多个大样本研究试图解决双胎妊娠的产前筛查问题，得到了专家的认可。
- 扩展性NIPT对于减少致病性CNV儿童出生具有重大的临床价值和社会效益。超声异常的胎儿更适于这项技术。包括宫内发育迟缓、先天性心血管异常、胎儿侧脑室增宽等。
- 开展扩展性NIPT临床应用，要格外注意实验环节的标准与稳定性。对于临床意义不明确的CNV，仍是产前咨询的难点问题。需要积累更多的数据以补充产前病理性表型。
- 我们对扩展性NIPT在临床应用的未来充满信心。仍需临床、科研和产业多方通力合作。相互取长补短，进一步实现母胎疾病的无创性诊断。
■ 1. NIPT的发展与未满足需求
基因慧：NIPT从2008年以来应用临床，作为主任医师，您怎么看待NIPT的发展呢？
常颖：1997年香港中文大学卢煜明教授在孕妇外周血中首次发现游离DNA片段，历时10年时间，2008年此项技术开始应用于临床，如今NIPT在临床得以广泛应用，不但为21、18、13染色体非整倍性筛查提供了一种高效方法，还可以检测其他染色体数目及结构异常。目前，NIPT对于21三体综合征的灵敏度可达到99%，阳性预测值达到33-87%（范围取决于不同年龄），极大地降低了侵入性产前诊断及出生缺陷。同时，多个大样本研究试图解决双胎妊娠的产前筛查问题，也得到了很好的数据和专家共识。
基因慧：NIPT在临床端还有哪些未满足的需求呢？
常颖：目前，因为关键参数（例如灵敏度，特异度和阳性预测值）仍存在很大差异。所以，假阳性、假阴性和不可报告的结果都可能发生。
诊断和筛查之间的区别仍存在模糊不清，并且显然需要对医生和患者进行不同形式的培训。解释cffDNA的胎盘起源可能为患者清楚地了解NIPT筛查的能力和局限性。此外，公共卫生部门和商业公司之间还应统一技术和生物信息学准则，以确保检测经过验证且可靠。
基因慧：临床如果发现非21/18/13三体的结果怎么处理？
常颖：如果NIPT检测结果发现非21/18/13三体，必须建议孕妇到有产前诊断资质的医院进行详细的遗传咨询。
随着技术的进步，NIPT扩展项目也在不断积累数据，对临床起着很大的辅助作用。此外，NIPT的检测数据还可以用于其他分析。
如2018年Cell 刊文，报告了141,431名中国女性NIPT测序产生的全基因组测序数据，分析了种群的遗传结构，与母亲和传染性状的遗传关联，揭示了新颖的表型-基因型关联，包括与身高和BMI的几个重复关联，产妇年龄和EMB之间以及双胎妊娠和NRG1之间的关联等。
总之，这项既年轻又充满挑战的技术，未来必将越来越广泛用于多种母胎疾病的筛查及预测。
■ 2. 扩展性NIPT的临床适用范围
基因慧：您认为扩展性NIPT在临床上有哪些适用范围呢？
常颖：2019年王和教授的团队发表文章，发现高龄孕妇胎儿致病性CNV（<5Mb）的发病率为1.03%。另一项研究对15767例智力障碍/发育迟滞等先天异常的患病儿童检测时发现，约7.2%的患儿由<10Mb的基因组拷贝数异常引起。
这些异常不能通过常规NIPT或核型分析排除。所以，扩展性NIPT对于减少致病性CNV儿童出生具有重大的临床价值和社会效益。
根据多项高质量文献及ACMG指南，我们将扩展性NIPT技术确定为产前高级筛查，用于在孕早期评估胎儿染色体非整倍性和全基因组微缺失/微复制综合征的风险。
相对传统的NIPT检测，超声异常的胎儿更适于这项技术。包括宫内发育迟缓、先天性心血管异常、胎儿侧脑室增宽等。
■ 3. 临床开展扩展性NIPT有哪些注意要点
基因慧：在临床开展扩展性NIPT时，应该注意哪些要点呢？特别在实验阶段，实验流程与测序平台稳定性有哪些要求？可否举出一些例子和基因慧读者分享下？
常颖：要格外注意实验环节的标准与稳定性。比如样本采集和运输的时候，样本采多少，摇几次，运输的温度，都要符合采血管的保存要求。
在实验过程中要尤其注意细节和质量控制，最好可以在监控文库的浓度外，也同时监控我们文库的峰图，如果有一些接头二聚体或者大片段污染，要及时重新安排实验，避免对我们的结果产生影响。
在测序平台选择方面，最好选择人工操作干预少的平台，也是为了减少人工误差对实验结果产生影响。
■ 4. 产前基因诊断的报告解读重难点
基因慧： 产前基因诊断的报告解读一直是重难点，结合ACMG指南和我国目前的产前诊断环境，您认为在扩展性NIPT解读方面，还需要做哪些工作？欢迎通过基因慧读者交流。
常颖：报告解读涉及多个方面关键问题，仍建议到较好的产前诊断中心进行遗传咨询，具体包括
- 技术问题。由于cffDNA来源于胎盘外层细胞滋养细胞，不能完全代表胎儿，因而存在假阳性和假阴性等问题。
- 大多数商业公司无法全面了解胎儿的宫内信息。因此，会发生商业公司对数据解读不到位的情况。
- 基因型与表现型不完全一致。
- 产前遗传咨询不能逾越的是伦理及宗教信仰问题。
基因慧：2019年的ACMG指南推出拷贝数变异（CNV）解读和报告标准，目前存在哪些重难点？
常颖：新的指南对于CNV解读给予了五级分级评定，并覆盖到产前。这对于产前遗传咨询是一个新的挑战。
此次更新弱化了表型和CNV综合征，更重视CNV本身的致病性以及基因的剂量敏感性和基因功能的作用，且大多数临床医生不能掌握公共数据库查询，而且需要将数据结合超声表现、遗传信息以及伦理等问题。
因此，需要增加培训和考核，未来仍需要一段时间的学习和数据积累，不可急功近利。
■ 5. 发展扩展性NIPT需要临床、科研和产业通力合作
基因慧：目前临床在应用扩展性NIPT时，还有哪些需求未被满足，需要和科研及产业方共同攻关的呢？
常颖：由于生物信息学分析是基于儿童或成人期表型，因此，对于临床意义不明确的CNV，仍是产前咨询的难点问题。这需要产前诊断医生/临床遗传咨询专家和科研及产业方共同积累更多的数据以补充产前病理性表型。
基因慧：感谢您接受基因慧的专访，最后请您用一段话对基因领域的临床、产业和科研的同仁寄语，谈谈您对基因科技的厂商、临床转化应用的期待和建议。
常颖：NIPT在世界范围内得以广泛应用，从而可以更安全、更早地检测胎儿的遗传状况，极大地推动了产前诊断向前发展。但由于cffDNA的来源以及受到母体遗传背景的影响，我们在产前应用方面极为谨慎。
随着技术的进步和遗传信息的不断发展，我们对扩展性NIPT在临床应用的未来充满信心。但仍需临床、科研和产业多方通力合作，相互取长补短，进一步实现母胎疾病的无创性诊断。
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