基因慧 2018年12月05日22:26
关键词/年度盘点 科研 文/基因慧
虽然经济寒冬对产业现阶段有一定影响（2018年投融资盘点），但政策窗口期仍在延长（2018年政策盘点）。主要原因是基因领域的技术在快速迭代期，转化空间较其他产业而言仍处于科学的春天。基因慧的年度基因行业盘点系列第三篇梳理了2018年十大技术，欢迎留言讨论，精选留言者将会获得基因慧原创《2019年基因行业报告》一份。
划重点
• 诱导干细胞仅需激活一个基因
• 非人灵长类动物的克隆
• 绘制世界首个哺乳动物细胞图谱
• 4倍位点的新型CRISPR剪刀
• 基因疗法修复小鼠胚胎致命突变
• 首次开发出人脑肿瘤类器官
• 人造单染色体真核细胞
• 新型CAR-T细胞突破血脑屏障
• AI预测蛋白质三维结构
• ctDNA片段大小分析助力癌症早筛
（以下事件按时间先后排序）
01诱导干细胞仅需激活一个基因
• 技术突破：利用CRISPR基因调控技术，只需激活基因组的一个位点，Sox2或Oct4基因，最终可以让普通细胞变成干细胞。
• 研究领域：干细胞
• 主要研究团队：丁胜教授团队（Gladstone研究所/清华大学药学院）
• 应用前景：细胞再生、组织修复
• 论文发表：2018年1月19日《Cell Stem Cell》，https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(17)30501-5拓展阅读
诱导干细胞的先驱山中伸弥教授在2006年发现引入4种转录因子即可获得干细胞，6年后获得诺贝尔生理学或医学奖。通过激活一个基因诱导多能干细胞是一个全新的更为简单的方法，未来有望直接将皮肤细胞诱导成心脏细胞或脑细胞，来治疗危重疾病。02非人灵长类动物的克隆
• 技术突破：世界上首次通过体细胞核移植技术实现了非人灵长类动物的克隆
• 研究领域：体细胞核移植
• 主要研究团队：孙强和刘真团队（中国科学院上海神经科学研究所）
• 应用前景：通过短时间内复制大量遗传背景相同的克隆猴，快速建立模拟人类疾病的灵长类动物模型，加速针对阿尔茨海默症、自闭症、免疫缺陷、肿瘤和代谢性疾病等的药物筛选和研发。
• 论文发表：2018年1月25日《Cell》，https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30057-6拓展阅读
自1996年克隆羊多利诞生以来，许多哺乳类动物的体细胞克隆也相继成功，但是灵长动物的体细胞克隆一直是困扰科学家的难题，中国科学家成功培育出首个体细胞克隆猴，率先开启以猕猴作为实验动物模型的科研新时代，将促进针对阿尔茨海默病、自闭症、肿瘤等的新药研发进程。03绘制世界首个哺乳动物细胞图谱
• 技术突破：利用自主开发的Microwell-seq高通量单细胞测序平台，对小鼠40余万个细胞进行了单细胞转录组分析，成功构建首个哺乳动物细胞图谱。
• 研究领域：细胞图谱
• 主要研究团队：郭国骥团队（浙江大学医学院）
• 应用前景：对构建人类细胞图谱给予指导，再生医学领域移植前细胞鉴定、疾病机理的研究和细胞水平的疾病诊断等。
• 论文发表：2018年2月23日《Cell》，https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30116-8拓展阅读
1）相关专家访谈：北京大学张泽民教授团队 | 上海交大施奇惠教授
2）随着单细胞测序技术逐渐成熟，关于细胞图谱的研究显著增多，目前广泛应用于人类发育的研究与疾病机理的发现。人类细胞图谱计划（HCA）被誉为与人类基因组计划（HGP）比肩的全球性科研项目，已于今年3月份完成25万发育细胞测序，将详细描述体内细胞的数量、类型、关系等重要信息，未来和基因图谱的结合将实现生物信息大数据质的飞跃。044倍位点的新型CRISPR剪刀
• 技术突破：新型基因编辑工具酶xCas9不再受限于以往spCas9基因编辑必需的PAM序列NGG，对PAM序列为NG、GAA或者GAT，xCas9也可进行基因编辑，编辑范围至少增加4倍，极大地拓宽了基因编辑的应用范围，此外也降低了错误编辑的概率。
• 研究领域：基因编辑
• 主要研究团队：David R. Liu团队（哈佛大学/Broad研究所）
• 应用前景：基因治疗
• 论文发表：2018年2月28日《Nature》，https://www.nature.com/articles/nature26155拓展阅读
David Liu与张锋、Jennifer Doudna等是基因编辑领域的科研大牛。近几年从锌指核酸内切酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）到CRISPR/Cas9，逐渐提高基因编辑的精准度和可操作性等。其中，已有两项CRISPR疗法申报临床试验，今年10月FDA批准CRISPR Therapeutics与Vertex Pharmaceuticals合作研发的针对镰刀型细胞贫血症的基因疗法进入人体临床试验，12月初张锋公司治疗罕见眼疾的基因编辑疗法也经FDA审批进入人体临床试验阶段，这才是基因编辑真正造福人类的方向。05
基因疗法修复小鼠胚胎致命突变
• 技术突破：通过腺相关病毒（AAV）载体在小鼠子宫中对戈谢病胎儿进行注射治疗，使其更好地降解脂类分子，让戈谢病中缺乏的酶得到重新表达，实现在小鼠出生前对致命突变进行修复。
• 研究领域：基因疗法
• 主要研究团队：Simon Waddington团队（UCL女性健康研究所
• 应用前景：遗传疾病治疗
• 论文发表：2018年7月16日《Nature Medicine》，https://www.nature.com/articles/s41591-018-0106-7拓展阅读
对于SMA、血友病和戈谢病等难治愈的致命遗传疾病，基因疗法的出现是一个重大突破，特别是出生前对突变进行修复。首款获批上市的基因疗法是来自Spark Therapeutics的Luxturna，用于治疗先天性黑朦，其血友病基因疗法正在临床试验阶段；诺华、Bluebird的基因疗法已申请上市等待审批，分别针对1型SMA和β-地贫，有望明年上市。06首次开发出人脑肿瘤类器官
• 技术突破：首次在培养皿中建立了脑肿瘤类器官模型，通过基因组编辑技术，将临床发现的致癌突变引入人脑类器官模型，借此模拟原发性脑肿瘤的发生、发展过程。
• 研究领域：再生医学
• 主要研究团队：Jürgen A. Knoblich研究组（奥地利科学院分子生物技术研究所）
• 应用前景：抗癌药物筛选
• 论文发表：2018年7月23日《Nature Method》，https://www.nature.com/articles/s41592-018-0070-7拓展阅读
类器官技术被《Nature Method》评为2017年生命科学领域年度技术，作为近几年异军突起发展迅速的新兴技术，实现最大程度模拟体内器官，科学家已培养出结直肠癌、胃癌、膀胱癌等多个肿瘤类器官模型，可以快速验证药物对患者的疗效，大幅减少试错成本。07人造单染色体真核细胞
• 技术突破：中国科学家首创人造单染色体真核细胞，酿酒酵母的16条染色体合成为一条，且没有重大生长缺陷
• 研究领域：合成生物学
• 主要研究团队：覃重军（中科院上海植物生理生态研究所）、薛小莉（植物生理生态研究所）、赵国屏（植物生理生态研究所）及周金秋（上海生化细胞所）
• 应用前景：研究染色体疾病、人类端粒功能及细胞衰老
• 论文发表：2018年8月2日《Nature》，https://www.nature.com/articles/s41586-018-0382-x拓展阅读
1）合成生物学专家专访：清华大学戴俊彪博士 | 华大基因沈玥
2）酿酒酵母通常是研究染色体异常的重要模型，其1/3基因和人类基因同源，从2017年人工合成酵母基因组项目（Sc2.0）的5条染色体的设计与合成到2018年人造单染色体真核细胞，可见基因合成的快速迭代。根据江博士在基因慧2018年私董会报告，相关行业标准正在制定，不仅用于疾病模型研究，更有助于解决绿色能源和环境保护等问题。08新型CAR-T细胞突破血脑屏障
• 技术突破：对T细胞表面CD6蛋白进行了修饰，增强与ALCAM的结合能力，临床前试验显示可以穿透内皮，浸润到胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤，延长小鼠生存期。
• 研究领域：肿瘤免疫治疗
• 主要研究团队：埃及儿童肿瘤医院和贝勒医学院
• 应用前景：治疗脑部肿瘤
• 论文发表：2018年9月6日《Nature》，https://www.nature.com/articles/s41586-018-0499-y拓展阅读
健全的血脑屏障是脑部的重要防线，但是在癌细胞的利用下，血脑屏障成为其在大脑内生长的保护伞，免疫细胞却通常被拒之门外，修饰后可以突破血脑屏障的CAR-T细胞将有望治愈顽固的脑胶质瘤。09AI预测蛋白质三维结构
• 技术突破：构建人工智能程序AlphaFold，可通过基因序列预测蛋白质3D结构
• 研究领域：蛋白质结构
• 主要研究团队：DeepMind
• 应用前景：预测靶点蛋白质三维结构，加速新药筛选
• 参考链接：https://deepmind.com/blog/alphafold/拓展阅读
1）医学人工智能领域专家专访：鲁兴华教授
2）2018年AI在生命健康领域的应用更为成熟，如眼疾筛查、癌症诊断、药物研发、预测心脏疾病风险等。生命健康领域因为基因测序、质谱、芯片等生物信息解析工具出现，积累了大量组学大数据，从数据范式和成本上是AI的很好训练输入，BT和AI的结合可能促使BI，特别是在人工机器拟人化上的赋能支持。10
ctDNA片段大小分析助力癌症早筛
• 技术突破：证实肿瘤细胞和非肿瘤细胞cfDNA片段长度大小不同，在90-150bp区间中，ctDNA丰度明显提高，能提高检测灵敏度和准确性。通过建模区分肿瘤血液样本和健康血液样本，曲线下面积超过0.99，而未富集的普通cfDNA检测不到0.8。通过片段特异富集有望更早更灵敏检测肿瘤。
• 研究领域：液体活检
• 主要研究团队：Nitzan Rosenfeld团队（英国剑桥大学）
• 应用前景：癌症早期筛查和检测
• 论文发表：2018年11月8日《Science Translational Medicine》，http://stm.sciencemag.org/content/10/466/eaat4921.full拓展阅读
1）癌症治疗领域专家专访：梁军 | 朱军 | 陆舜 | 刘红星 | 王杰军 | 茅矛| 杨虎山
2）液体活检企业推荐：Guardant上市首日暴涨69%
3）基于ctDNA检测的液体活检应用在癌症早筛和预后监测中面临的一个瓶颈即是ctDNA数量有限，为此，科学家开发了多种解决方案，提高检测灵敏度，如检测甲基化水平，以及卢煜明教授开发的利用特异性cfDNA末端坐标追踪癌症信号，更多的如对CTC、外泌体的富集和检测也都是主要研究方向。液体活检作为一项新兴热门技术，在早筛、诊断和治疗、监测疾病进展、预后评估和复发监测等全流程应用场景中具有无限的潜能，监测疾病进展是近期热点，早筛将是未来重要方向。
精彩预告
年度盘点之【临床篇】、【产业篇】等即将发布。
更多深度内容，将收录在基因慧即将发布的《2019年基因行业报告》。
欢迎您留言参与讨论，精选留言者有机会获得上述纸质报告一份。
《瞭望2020》
在即将推出的【瞭望2020】系列文章中，基因慧邀请到以下专家讨论分享他们对未来科研进展的看法，敬请关注：
弓孟春 中国国家罕见病注册系统执行总监
王 威 华大基因首席医学官
方向东 中国科学院北京基因组研究所博士生导师
江会锋 中科院天津工业生物技术研究所研究员
肖 云 哈医大生物信息科学与技术学院教授
编者：Candice 校对：Eric 审核：Mark
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