十一郎 尘灰 基因慧 2017年08月21日12:13
上周关键词：器官移植、“DNA病毒”、投资意见、药物滥用、大肠癌筛查
自杀倾向标记物、孟山都、数字PCR、NGXBIO
共6890字 约用时8分钟
风向
1、各部委出台境外投资意见，鼓励高新技术、能源开发和“一带一路”基础建设相关投资
近日，国务院办公厅转发国家发展改革委、商务部、人民银行、外交部《关于进一步引导和规范境外投资方向的指导意见》（以下简称《意见》）。
《意见》鼓励开展境外投资包括：一是有利于“一带一路”建设的基础设施境外投资；二是带动优势产能、优质装备和技术标准输；三是与境外高新技术和先进制造业企业的投资合作；四是境外能源资源勘探和开发；五是农业对外合作；六是服务领域。
《意见》限制开展的境外投资包括：一是赴与我国未建交、发生战乱或者我国缔结的双、多边条约或协议规定需要限制的敏感国家和地区开展境外投资；二是房地产、酒店、影城、娱乐业、体育俱乐部等境外投资；三是在境外设立无具体实业项目的股权投资基金或投资平台；四是使用不符合投资目的国技术标准要求的落后生产设备开展境外投资；五是不符合投资目的国环保、能耗、安全标准的境外投资。
《意见》禁止开展的境外投资包括：一是涉及未经国家批准的军事工业核心技术和产品输出的境外投资；二是运用我国禁止出口的技术、工艺、产品的境外投资；三是赌博业、色情业等境外投资；四是我国缔结或参加的国际条约规定禁止的境外投资；五是其他危害或可能危害国家利益和国家安全的境外投资。
参考：http://mp.weixin.qq.com/s/-B610WM0Tkv5tDsnY4rZSw
【十一郎浅谈】这条意见在之前基础上，可以说鼓励高新技术、能源开发和“一带一路”基础建设相关投资，限制了地产文体娱乐业的投资。从近期的各类土豪的低调行事和高调表态，可以看出对境外投资的宏观调控加强。在医疗大健康方面，不少企业和基金在布局“一带一路”相关的市场和海外设立办事处，引进高新技术的初创企业等举动，在《意见》出台之前有先见之明。
2、CFDA发布2016年《国家药物滥用监测年度报告》
近日，国家食品药品监督管理总局发布《国家药物滥用监测年度报告（2016年）》。报告指出，2016年我国药物滥用监测数据呈现七大特点，药物滥用形势总体可控，青少年、低学历人群为高危人群。年度报告对2016年我国药物滥用监测情况进行了分析，重点描述了海洛因、合成毒品、医疗用药品以及新发生药物滥用情况，并通过比较近五年的监测数据，显示了我国药物滥用现状、特征以及流行趋势。
参考：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/175994.html
【十一郎浅谈】为什么这里会把药物滥用放在头条，因为目前包括抗生素在内的各种药物以及输液等严重滥用，从我们身边例子可以看出来。是药三分毒，一需慎用，因为人体有自己的免疫系统，除非特殊疾病，一般感冒发烧可以先喝热水（喝热水并非直男癌的托辞），加强休息，调整饮食结构，观察反应再去看病吃药。二是从个性化差异角度，同病需异治，不可完全按照经验来。所以现在药店里没有处方禁止销售处方药是一大进步。这里十一郎对新生儿的用药基因检测推荐，比如A1555G突变的人群在使用氨基糖甙类抗生素时，会引起耳聋。提前基因检测，了解慎用或禁用的药物，也是避免药物滥用的重要方法之一。
3、杨璐菡团队通过CRISPR解决猪器官移植到人的关键问题
近期，《Science》在线刊登了杨璐菡团队的研究成果，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术解决了将猪器官移植到人体内的关键难题。杨璐菡博士的导师、哈佛大学知名遗传学家GeorgeChurch教授也参与了这项研究。他乐观估计，这项突破有望在两年内，实现猪器官到人体的移植。
参考：https://medicalxpress.com/news/2017-08-boosts-liquid-biopsies-cancer-screening.html
【十一郎浅谈】十一郎补充几点很有意思的信息：1. 内源性逆转录病毒是嵌在细胞内基因组的病毒，它有很奇怪的特点，猪自身不会有毒，但当猪的细胞和人的细胞接触时，内源性逆转录病毒会从猪的基因组“跳”到人的基因组中产生可能的毒性。最典型的例子就是艾滋病病毒从灵长类动物传播到人类。2. 猪器官移植的科研产业化在美早已开始计划。United Therapeutics公司与基因组公司Synthetic Genomics(SGI) 在2014年开展了一项总投入达5千万美金的合作。该合作由基因组测序先驱Craig Venter敲定。前者提供提供建立猪场，提供猪肺等移植器官；后者由Sean Stevens领导的哺乳动物合成生物团队借助CRISPR等技术进行研发。 3. George Church和生物工程师Luhan Yang在2014年合伙创立了eGenesis ，今年3月刚刚获得3800万美金的A轮融资。作为行研分析，我们对国内产业领域研发或引进CRISPR技术，以及投资基因编辑及合成平台保持乐观估计，并提供行研服务。
4、国家科技部大肠癌筛查项目正式启动
由中山大学附属第六医院院长兰平教授领衔承担的由国家科技部组织的国家重点研发计划“中国结直肠肿瘤筛查和干预技术研究”项目正式启动。本项目涵盖了中国五个最大的肠癌筛查基地（北京、上海、广州、天津、浙江）的优势单位和团队。参与项目的单位包括：中山大学附属第六医院、第二军医大学附属长海医院、上海市疾控中心、浙江大学附属第二医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、北京大学附属人民医院、北京大学附属肿瘤医院、天津南开医院、复旦大学附属中山医院等。企业方面康立明生物承担课题一，邹鸿志教授是该课题的负责人。
参考：http://mp.weixin.qq.com/s/5IUHDTyxjDhmu6nbvqMmRw
【十一郎浅谈】这个项目属于国家2017年“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项2017年度立项项目，项目资金1594万。科技部在2017年6月进行公示。从实施单位看，主要集中在广州、上海等高发地区（由于饮食）。其中江苏也属于高发地区，采样的区域均衡上可以考虑。
科研
5、液体活检确定自杀倾向标记物
印第安纳大学（IU）医学院科学家通过开发个性化的血液检测来创建一种用于诊断自杀倾向亚型和高危人群的新方法。首先从已被诊断患有精神障碍的66人中进行的连续血液检测，采用Niculescu小组的Convergent FunctionalGenomics方法，确定候选RNA表达生物标志物。并通过追踪、验证，最终确定十几项候选标记物如CLN5、AK2、 SLC4A4和SKA2等。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/precision-medicine-for-preventing-suicide/81254807
[十一郎浅谈] 首先我们来谈谈传统的抗抑郁药，其原理是（对于再摄取抑制剂）阻止神经细胞把已经分泌的两种神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素）再摄取回去，这样脑中这些化学递质的浓度增加会有利于改善患者的情绪和症状。而对于确诊为自闭症的患者而言，通过分子遗传学和基因检测技术，通过UBE3A、SHANK3等分子标记物可以检测10%自闭症患者，细节可以参考兼任深圳大学附属罗湖医院自闭症研究所所长，复旦大学附属儿科医院儿科学王明帮博士在基因慧的专访文章。
6、全球首例“DNA病毒”成功攻击计算机事件
华盛顿大学的计算机科学家团队通过实验证明，DNA 可携带病毒并可成功攻击计算机。科学家从网上购买的一小段 DNA 上，然后把恶意软件编码到其中，接着对DNA进行测序，当一台计算机试图处理测序数据时，科学家获得了这台计算机的 “ 完全控制权 ”。研究人员警告，有朝一日黑客可以利用动过手脚的血液或唾液样本入侵大学计算机，窃取警方法医实验室信息，或感染科学家共享的基因数据文件。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/malware-hidden-in-synthetic-dna-could-infect-sequencing-systems/81254793
[十一郎浅谈] 这条由176 DNA碱基组成的短链所携带的病毒还比较“初级”，是在计算机关闭安全警报功能时得以入侵，但不可轻视。其一，前段时间DNA已经被证明可以存储GIF动图，微软实现了简单的DNA计算机。说明，DNA本身具备“软件”和“硬件”的功能，由于其特性极可能超越现有的硅为基础的计算机设备；其二，DNA本身是遗传资源，全球各个发达国家和很多发展中国家均在进行数以十万级甚至百万级别的DNA测序，连接到各个科研、临床和医药研发机构。一旦造成病毒损失，其后果远远超过计算机病毒。
7、基于数字PCR的癌症液体活检灵敏度0.1%
斯坦福大学团队发布了一项新型检测研究结果，该检测可以使用相对简单的基于PCR的方法检测到癌细胞释放到血液中的微量DNA基因突变。这项研究发表在《The Journal ofMolecular Diagnostics》上。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/pcr-based-liquid-biopsy-is-a-simple-and-sensitive-cancer-diagnostic/81254805
[十一郎浅谈] 数字PCR相对于NGS而言主要优势是不需要preamplification（预先扩增），降低了误差和偏差；同时成本相对较低。但是数字PCR的缺点较为明显，即通量较低，处理多基因检测时整体成本提升。虽然总体样本为6个，但检测BRAF V600E和KRAS G12D突变的灵敏度为0.10％，值得借鉴。
8、circRNA在大脑中的潜在功能
Nikolaus Rajewsky博士领导的研究团队近日在《Science》上发表circRNA研究成果。研究团队通过 CRISPR/Cas9 技术敲除 Cdr1as 基因——一种已知在兴奋性神经元中表达的circRNA——来制造功能缺失的小鼠模型，并分别通过基因型、原位杂交、Northern blot 和 qRT-PCR 验证。而由于Cdr1as 的敲除导致miR-7 、miR-671等基因表达异常， 进而出现如小鼠前脉冲抑制（PPI）障碍等现象。这些结果提示 circRNA Cdr1as 在这些疾病中的具有的潜在功能，并为今后的研究提供了很好的参考价值。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/loss-of-circular-rna-throws-brain-for-a-loop/81254806
[十一郎浅谈] 环形RNA是非编码RNA形成闭环，在脑细胞中比较常见，功能尚未知。现这项研究中显示circRNA有助于保护相对脆弱的miRNA，从而影响脑功能。因为我们知道miRNA靶向mRNA，文中的两个miRNA：miR-7 、miR-671的浓度变化对神经细胞产生的mRNA和蛋白质具有显着影响。在DNA测序高调产业化的同时，RNA的科研成果也层出不穷，值得关注。
9、超深度液体活检可检测发现早期癌症
约翰霍普金斯大学领导的研究小组已经证明，使用基于测序的液体活检方法是可以发现早期癌症的，通过新的捕获方案和深度测序可排除测序错误和假阳性。研究人员使用超深度测序方法（也称靶向误差校正测序（TEC-Seq）对200名结直肠癌、乳腺癌、肺癌或卵巢癌患者，以及近四十个健康对照进行了液体活检，以评估循环DNA、无细胞DNA中的58个癌症相关基因。这项工作由来自液体活检公司和约翰·霍普金斯分校个人基因组诊断的研究人员共同撰写并发表在了Science TranslationalMedicine上。
参考：https://www.genomeweb.com/sequencing/sequencing-circulating-tumor-dna-detects-early-cancers
【十一郎浅谈】癌症作为复杂疾病，液体活检是否可以提前检测、预防癌症？仁者见仁。在八月，卢煜明教授团队通过用血液样本中的EBV DNA来筛查尚无症状人群的早期鼻咽癌的研究成果发表在新英格兰医学杂志。同时国内外资本和市场对癌症液体活检持乐观态度，虽然目前尚没有进入临床。在2-3年内，样本积累到一定程度，可见其效果。
10、通过机器学习技术发现早期阿尔茨海默氏症
凯斯西储大学的科学家开发出一种新的机器学习程序，预计能够在影响正常活动的症状出现之前便诊断出阿尔茨海默病。虽然目前阿尔茨海默症还没有治愈的方法，但一些药物可以延迟或预防症状恶化至五年以上，新的项目基于机器计算以实现早期诊断和治疗，使得患者可以更长久地保持独立生活能力。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/alzheimers-spotted-early-through-machine-learning-technique/81254813
【十一郎浅谈】之前多次谈过，微软研究院的机器学习，笔者2016年曾在药明康德时聆听过其负责人谈到不仅是在于病理切片，自然语言（文本）处理，甚至包括手术视频的分帧识别。在“微软研究院AI头条”报道称其“图像识别技术对癌细胞病理切片的识别能力已逐步超过人类”。同时在大环境和现有技术条件下，微软亚洲研究院副院长张益肇在接受媒体采访时，也坦言医生不会被AI替代？其中提到一个词是“医生的高情商”。笔者赞同说到重点。病历文本、病理切片图像、手术视频、基因检测等未来极有可能逐渐被机器替代，这些机器融合了基因大数据、HIS信息和机器学习的技术。但人的高情商仍是机器目前乃至很长一段时间无法比拟的。
11、遗传差异是个体免疫反应的关键因素
德国波恩大学和纽约基因组中心的研究人员合作在Nature Communications上发表了一篇名为“Genetic Regulatory EffectsModified by Immune Activation Contribute to Autoimmune Disease Associations”的文章，研究人员比较了数百个基因，包括许多众所周知的人类免疫系统基因，表明遗传变异在人类免疫系统的运作中起重要作用。人体免疫系统在自身免疫和炎症疾病，癌症，新陈代谢和衰老中起着重要作用。
参考：http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/genetic-variance-is-key-to-individual-immune-response/81254816
【十一郎浅谈】现在有一种提法叫精准细胞免疫治疗，笔者非常赞同。钱其军和吴孟超教授在2015年一篇文章中写道：“精准细胞免疫治疗是通过高通量基因测序及大数据分析，获得针对癌细胞特异性新抗原和具有高效应的精准T细胞（PNA-T），富集 PNA-T细胞对肿瘤患者进行精准免疫治疗。”其中道理为何？免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）只对一部分人有效，问题出在哪儿呢？一种观点认为免疫检查点抑制剂对于那些有着更多突变的肿瘤更为有效。这些突变可能不会导致肿瘤细胞在体内扩增和转移。发表在《Science》的一篇报道对给接受了PD-1抑制剂治疗的34位非小细胞肺癌患者进行肿瘤外显子测序，证明了这点。（参考文献：http://science.sciencemag.org/content/early/2015/03/11/science.aaa1348）
产业
12、药明生物和誉衡药业将PD-1抗体国际权益授权给Arcus Biosciences，总金额高达8.16亿美元
2017年8月17日，药明生物与誉衡药业宣布，将全人创新PD-1抗体GLS-010的国际权益独家授权给专注于研发创新肿瘤免疫疗法的美国生物技术公司Arcus Biosciences。通过此次合作，Arcus将获得GLS-010在北美、欧洲、日本及一些其他地区的独家开发和商业化权益。Arcus计划以GLS-010与其他候选产品进行肿瘤免疫组合疗法的开发并支付1850万美元的前期许可费。针对含GLS-010的11个组合产品的开发、批准注册，药明生物和誉衡药业可获得最多4.225亿美元里程碑付款，同时还将有权获得最多3.75亿美元的商业化里程碑付款，总合同金额最高可达8.16亿美元。双方还将享有产品上市后净销售额最高10%左右的销售提成。此外，Arcus还将与药明生物签订三年排他性服务协议合作开发其全部生物药产品线，药明生物在一定期限内成为Arcus公司GLS-010获权范围内的独家生产服务商。
参考：http://mp.weixin.qq.com/s/qGb3DlhpCXZscoP3wKTZkQ
[十一郎浅谈] 我们知道，两年半前，誉衡和药明康德共同研发的抗PD-1抗体GLS-010临床研究申请获得黑龙江省药监局受理，这是由国内研发机构完成临床申报的首个全人源抗PD-1单克隆抗体。将时针回拨到2015年年初，誉衡药业与药明康德签订了《生物医药战略合作框架协议》，拟在未来5年内累计出资10亿人民币，选定5个左右拟研生物药方向作为双方进行合作研发的标的，双方共同合作进行生物药研发。
同时誉衡药业和药明康德分别设立有基因检测公司：誉衡基因和明码生物。结合上文提到的PD-1抗体正是免疫治疗的主流方式之一。结合基因大数据的精准免疫治疗成为产业升级的新图景。2016年药明和投资的Juno Therapeutics合资的药明巨诺已注册成立，相信很快会有包括技术引进和多家市场联合的新动作。
生物医药的市场2011年-2014年分别增长32.38%、19.70%、29.38%、18.00%。根据国务院发布的《中国制造2025》，生物医药及高性能医疗器械被列为未来十年重点发展的十大领域之一。在融入基因检测的概念和技术后，生物医药可能迎来新的春天。
13、孟山都公司获得ToolGen对CRISPR技术的授权
孟山都公司今天宣布已经获得了韩国生物技术公司ToolGen对CRISPR技术平台的授权，并将使用CRISPR技术平台开发新的农产品。孟山都公司获得了访问ToolGen完整CRISPR知识产权资料的授权。该协议还将扩大孟山都公司基因编辑工具组合，孟山都公司计划使用该基因编辑工具组合进行改良和可持续作物的开发。交易的具体条款没有被披露。
参考：https://www.genomeweb.com/business-news/monsanto-licenses-toolgen-crispr-technology
[十一郎浅谈] 我们知道孟山都是全球最大的种子公司之一。它很早开始关注基因编辑技术。2016年6月，孟山都与以色列 TargetGeneBiotechnologies 公司和德国 Nomad Bioscience 公司签署了基因编辑技术在农业领域的两项重要合作。接着9月发表公告称与知名的Broad Institute达成了关于允许孟山都可以在全球在农业领域内使用 Broad Institute的基因编辑技术的许可证协议。而同时，孟山都即将被拜耳收购，农业、基因编辑和新药演绎这无限性感的产业空间，2016年11月，世界生命科学大会期间，大会特邀嘉宾2013世界粮食奖获得者、孟山都首席技术官Robert Fraley接受媒体采访称，拜耳收购孟山都将需要15个月来完成。并称一直在对作物进行基因修饰。从最早的选种、育种到分子育种，到转基因育种。
14、安捷伦科技第三季度收入增长7％
在截至7月31日的三个月内，安捷伦公司的总收入为11.1亿美元，高于去年同期的10.4亿美元。本季度收入增长的最大的贡献仍来自其诊断和基因组业务。其中生命科学领域营收提高5%。
参考：https://www.genomeweb.com/business-news/agilent-technologies-q3-revenues-7-percent
【十一郎浅谈】Agilent作为上游试剂捕获的主要生产提供商，其收入增长和幅度可以体现行业生产情况。幅度不大，同时我们可以看到随着新测序中心的部署和升级，Agilent的业务仍有开拓空间，同时也面临国内联川生物、艾吉泰康等企业的竞争。
15、二代测序在线服务平台NGXBIO最新融资300万美元
NGX成立于2014年，为潜在客户提供可以全球在线访问的NGS服务，将客户的测序需求与具有测序能力的供应商进行匹配。新融到的这笔资金将有助于NGX公司进一步开发二代测序客户的找寻能力，还有部分二代测序业务的代理。
参考：https://www.genomeweb.com/business-news/ngx-bio-raises-3m-fund-dna-sequencing-marketplace
【十一郎浅谈】它山之石，可以攻玉。NGXBIO的模式很有意思。国内从事类似业务的目前看只有一家，和华大基因关联的基因帮。这是未来基因业务作为医院IVD诊断外的科研服务平台化的一个基础设施。
16、Thermo Fisher与Enzo多年专利之争尘埃落定
美国联邦上诉法院肯定了早先地方法院的判决：Thermo Fisher的产品并未侵犯恩佐生物化学公司(Enzo Biochem)持有的专利权。恩佐生物化学、恩佐生命科学（Enzo Life Sciences）和耶鲁大学于2004年在美国康涅狄格州地区法院提起诉讼。在起诉书中，他们声称Life用于DNA测序和片段分析的“labeled DNA terminators”侵犯了他们的知识产权。
参考：https://www.genomeweb.com/business-news/appeals-court-affirms-thermo-fisher-scientific-does-not-infringe-enzo-patent
【十一郎浅谈】近期的专利案比较多，illumina和Quest就测序技术专利达成和解；2010年康奈尔大学与Life Technologies(后被Thermo Fisher收购)诉讼的illumina在2016年得到撤回的结果。在CRISPR基因编辑纷争多日后，Merck在澳大利亚获得专利、加州大学伯克利分校，维也纳大学被欧洲专利局授予CRISPR专利等。如果您是技术研发型企业，专利计划准备好了吗？
17、Cancer Genetics第二季度收入下降6％；以1200万美元收购VivoPharm
肿瘤诊断公司Cancer Genetics周一公布其第二季度收入同比下降6％，主要是由于部分客户的临床研究和患者招募项目活动减少。该公司还宣布已经签署协议，将以1200万美元收购肿瘤研究服务公司VivoPharm。
参考：https://www.genomeweb.com/business-news/cancer-genetics-q2-revenues-down-6-percent-acquires-vivopharm-12m
【十一郎浅谈】据披露文件，vivoPharm仅仅只有32个全职员工，预计最近一个财政年度的收入约为500万美元，年复合增长14％。55个在线项目中，超过30个与肿瘤免疫相关。客户主要集中在欧洲和澳洲。从数字看似乎是个抢手的宝。那么，回溯历史，两年前vivoPharm就被Protea以1120万美元。两年后折半出售。有读者不仅要问，为什么要被收购呢？从财务数字看，Protea Q2数字尚未公布，但Q1不尽如人意，同比下降27%，净利润亏损增加了438%。过去一年，Protea和耶鲁大学、Proteos、Protein Metrics机构在蛋白质质谱等方面合作，有可能与其偏重侧重点偏移有关。首个基因行业信息数据库
记者/行业分析师/互联网产品运营/BD （深圳）
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