四军医大聂勇战教授：肠道菌群与非酒精性脂肪肝 |《大咖论健》40期

基因慧大咖论健 2017年06月12日22:07

（图1：聂勇战教授，经作者授权发布）

关键词：NAFLD（非酒精性脂肪肝）基因敲除肠道菌群

建议用时：5分钟

非酒精性脂肪肝与肠道菌群改变

作者：聂勇战教授

编者：基因慧

【大咖论健】2017年6月3日-4日，由微生物组创新创业者协会、中国微生物学会联合主办，锐翌生物科技、贝壳社承办的第二届人体微生物组创新未来者大会在北京隆重举行。近500位来自世界各地人体微生物组领域的知名专家学者、企业家、投资人、创业者等业内人士齐聚一堂，探讨了人体微生物组领域的最新研究成果、技术创新和临床应用。会议期间，基因慧作为深度的媒体支持单位，对演讲嘉宾进行专访，分享主要内容如下。感谢微生物组创新创业者协会的支持。
1、NAFLD和肠道微生物

基因慧：聂老师，您在大会上提到非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病原因是多重的，那么您认为肠道微生物在其中能起到多大作用，用微生物的方法进行治疗效果评价如何呢？

聂勇战教授：关于NAFLD中从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎的过程，多年前提出“双重打击”的学说，认为脂肪在肝脏实质细胞的过度聚积造成第一次打击，在此基础上发生的氧化应激反应是第二次打击，氧化性基因和制止性基因可能在这个过程中发挥重要的作用。后来的研究发现这个理论无法完全解释，可能还有其它重要的因素参与这一过程，所以提出了“多重的平行打击”学说，即胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养状态、肠道微生态、遗传和表观遗传学等多种因素共同作用导致了NAFLD发生和进展，其中遗传因素我们知道一般是没有办法改变的，但是表观遗传、肠道微生态有可能会随着我们日常的生活、饮食环境发生变化，有可逆的可能性。

肠道微生态的作用近年被大家广泛关注到。患者发生脂肪肝或脂肪性肝炎后，肠道微生态也会伴随一些特征性的变化。反之，目前也有一些证据支持肠道微生态的紊乱可通过影响胰岛素抵抗、炎症反应等多种途径影响NAFLD发生和进展，但目前因果关系还无法明确。总的来说，虽然不确定肠道微生物是否会起主导作用，但是肯定会起到一定作用。

是否可以用微生物的方法进行治疗，效果到底如何，也有一些研究（包括我们课题组）进行了相应的尝试，包括使用益生菌、益生元和粪菌移植的方法进行干预，在改善胰岛素抵抗、减轻肝脏炎性反应方面观察到了一定的效果。但目前研究的样本量少，临床使用流程不规范，还需要更高级别的证据支持。

（图2：聂勇战教授在2017年第二届人体微生物组创新未来者大会演讲，经作者授权发布）

2、肠道微生物和重大慢性病的关系

基因慧：您现在研究的侧重点是哪方面呢？

聂勇战教授：我们课题组目前的研究方向主要是NAFLD发生发展的分子调控机制以及肠道微生态的关系。刚才提到脂肪肝本身疾病极其复杂，涉及到了多种因素的参与，单基因敲除的方法可能使问题变得更简单一些。我们的思路是找一些目前在肝脏脂肪病过程中可能发挥重要作用的关键修饰因子，如我们目前重点关注的与蛋白羰基化修饰相关的一对分子（OGA/OGT分子），基于基因敲除等，看基因的改变影响到了哪些指标变化。同时，我们也关注了在这种基因敲除建立的脂肪肝模型下，肠道微生态有什么样的变化。这样可能会出来一些结论，但是这些结论是否是和OGA/OGT敲除直接相关，肠道微生态的变化又在基因敲除造成的指标变化中发挥怎样的作用，我们也在逐步研究中。现在正常菌群的研究本就极其深奥，涉及到疾病和菌群的关系更加复杂，我们研究清楚还需要做很多很多的工作。

基因敲除不止在基础研究上是一种好的研究手段，在临床上也有很大的用武之地，如某些遗传缺陷疾病是与单基因突变等相关。这样通过使用该基因的抑制剂或激活剂等来治疗也是有可能的，但是风险也很大。原来认为敲除基因后只会影响这一个基因，但是在现实操作过程中会出现一些连锁反应，所以临床应用中还需要不断验证。目前在肿瘤的治疗中安全性可能会稍微好一些。

3、从小鼠到人研究促进微生态研究发展

基因慧：聂老师，您刚才关于小鼠的试验研究成果，如果有可能应用到人体上，会有怎样的预期呢？

聂勇战教授：小鼠研究对人的治疗有很大帮助，在肿瘤研究中，我们要在动物水平搞清楚每一个基因的变化，包括基因的重要性，作用机制。用小分子或者抗体将基因活性抑制，就是现在的靶向治疗，但是要找一个合适的靶点还是有一定难度。这点上肠道微生态和肿瘤有所不同，相对而言，微生态在治疗方面有其优势。我们知道微生态整体性跟人体健康有非常密切的关系，包括伪膜性肠炎、糖尿病、脂肪肝等，我们通过粪菌移植彻底替换掉受体的肠道微生态，就有可能达到预期的治疗效果，同时副作用相对较小。甚至如果把细菌选对了，企业将有益菌做成食品，供大家改善肠道微生态，可能将更快的用到人。而小鼠可以帮助我们更快的寻找到这些有用的信息。

（图3：聂勇战教授接受基因慧记者采访，经作者授权发布）

4、FMT临床应用的副作用反应

基因慧：关于FMT（菌群移植）的临床应用，是否有什么副作用？

聂勇战教授：关于FMT用于肥胖伴脂肪肝，目前我们一共做了9例病人，从疗效上看特别有效的3例，部分缓解的2例，部分完全无效。目前还没有发现有副作用，只是在做的过程中会稍微影响病人正常生活，也可能是由于病例数少，人群分布问题，但是如果后面发现有异常反应我们也会留下记录。同时我们还开展了FMT用于便秘、炎症性肠病以及伪膜性肠炎等一系列工作，有个别病人出现一些副反应，比如不明原因的发烧、皮疹、腹泻、腰背疼、关节痛等。其中有一个是CDF（难辨梭菌clostridium difficile）细菌的阳性的患者，在一个半月前我们给他做了一次粪菌移植，效果非常好，做完第二天完全变正常了，病人反应也非常好，但是一周后又恢复到原来的状态。在这期间，我们做了3次检测，细菌都是呈阴性。之后我们采取TET（经内镜肠道植管术）植管移植的方式进行治疗后，发现之前的不良反应症状明显减轻。但是多次移植后，患者的皮疹由小点变成了成片红斑，所幸未经处理第二天就消失了。我们分析，粪菌移植效果保持的时间不仅与细菌的维持时间有关，单纯的FMT在science有文章表示，做了标准的移植后细菌可以维持84天，但从这个例子我们还可以看出，效果还与给药途径有关，比如胃镜、肠镜、TET管等等，还和接受治疗的患者肠道状态有更大的关系。目前我们也在做一些转化研究，尚处于探索阶段，尤其在脂肪肝和超重病人里探索FMT所起的作用，明确后或许能给产业的企业有所提示。

5、通过生活方式对NAFLD的预防

基因慧：在饮食方面您有什么建议给到基因慧读者，能够尽可能远离脂肪肝？

聂勇战教授：主要是通过合理饮食，吃动平衡预防NAFLD发生。饮食、生活方式等不注意可能短期内不会表现出脂肪肝症状，可能一段时间后就会发生，但是如果注意生活方式，包括饮食、运动等方面约束自己，将来就能减少发生的几率。这里需要着重强调一下的是妊娠期的代谢性疾病，传统观念认为孩子出生后就体重越重越好的观念是错误的。妊娠期的糖尿病等会影响会埋下了各种疾病的种子。坚持健康生活方式，注意运动锻炼、饮食控制等，如果疾病初期可以同时辅助药物治疗，如果最后肝炎导致肝硬化后干预作用就非常有限了。