《大咖论健》第34期 | 湘雅医院詹显全教授：肿瘤的整合组学研究

基因慧大咖论健 2017年05月09日18:00

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《大咖论健》总第34期湘雅医院詹显全

（图1：詹显全教授，经作者授权发布）

关键词

整合组学肿瘤标记物发掘垂体瘤蛋白组学

建议用时：9分钟

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本期内容

肿瘤的整合组学研究

作者：詹显全教授/中南大学湘雅医院

编者：基因慧

詹教授从华西医科大学的求学谈起，讲到在美国田纳西大学和克利夫兰临床中心的研究、工作，特别是在垂体瘤蛋白质组学、疾病相关标志物、硝基蛋白的检测和鉴定研究方面取得的成果。目前詹教授正着力于从多参数系统角度阐述肿瘤分子机理、发现肿瘤分子标志物等肿瘤精准医学研究。

1、华西医科大十年求学生涯

1989年至1999年我在华西医科大学度过了我美好的10年时间，华西医科大学是一所很美的大学，有很好学习氛围，在那儿我经历了5年的本科和5年硕博连读的学习生活。

我的本科是预防医学，这5年的学习给我打下了坚实的基础知识，预防医学学习的面很广：包括所有的基础医学课程、所有的临床医学课程（只是实习的时间比临床医学生短些）和预防医学专业课程（环境卫生学、劳动卫生学、营养与食品卫生学、儿少卫生学、卫生毒理学、卫生分析化学、流行病学和统计学等等）。

硕士阶段我研究方向是职业流行病学，主要是跑现场，研究石棉工人的职业卫生情况、肺功能和人体工效学，师从著名的职业流行病学家王治明教授。本科和硕士阶段我的流行病学和统计学基础学得比较扎实，转博后本来计划继续研究职业流行病学的，但是后来发现我更对做实验感兴趣，于是找导师商量，主动选修了很多《分子生物学》、《细胞生物学》和《实验动物学》方面的课程，查阅大量文献，结合自己的专业设计了一个课题研究石棉致肺纤维化的机制。

2、石棉致肺纤维化项目对科研思维的影响

石棉致肺纤维化的机制简要的说就是：肺成纤维细胞的异常增殖和生长是肺纤维化的一个重要病理生理基础，石棉肺的重要病理特征就是肺纤维化，那么石棉致肺纤维化的分子机制如何？

于是我就建立了一个兔肺泡巨噬细胞–人胚肺成纤维细胞这样一个模型，研究石棉处理兔肺泡巨噬细胞后产生的肺泡巨噬细胞因子如何影响人胚肺成纤维细胞的增殖、细胞增殖信号通路的改变、细胞周期变化、及细胞周期调控蛋白质的改变。

当时这一课题的设计标书以另一位从事实验的副指导老师的名义获得了卫生部课题资助3.5万，在当时3.5万还不算少，支撑我如期完成了博士学位课题的研究。博士学位论文后来获得了校优秀博士学位论文

3、科研生活的苦和乐

转博后的三年博士生活做得很辛苦也过得很充实，锻炼了独立研究和工作的能力。为什么呢，要转为做实验研究是我自找的，以前又没基础，我的导师又不从事实验研究，导师帮我找到一位从事实验研究的副指导老师，结果在我进实验室不久他就到美国去留学了，等到我课题基本做完了他才回来。

同时，当时实验室的实验条件较差，当时细胞培养箱就是坏的，还是我去找人把它修好的，之后就养了整整三年细胞。所以在这个阶段细胞生物学、生物化学、实验动物学、分子生物学方面的知识学了很多。

4、田纳西大学和克利夫兰临床中心十年深耕

博士毕业后还想出去闯一闯，并且对肿瘤学一直感兴趣，于是在1999年有幸就联系到了湖南医科大学肿瘤研究所从事博士后研究。博士后研究课题就选了当时在国内还算空白领域的肿瘤蛋白质组学，当时我们实验室还没有进行蛋白质组学研究的相关实验设备，但觉得蛋白质组学在后基因组时代很重要，还是决定选了这个研究方向。

2001年博士后出站后就顺利去了美国继续从事肿瘤蛋白质组学研究，我在美国田纳西大学和克利夫兰临床中心待过，共长达十一年。这十一年对我的影响很大，在学术上学到了扎实的知识，对蛋白质组和蛋白质学在概念和技术上有了全新深入的理解，受到了国际知名专家的熏陶和启迪，在课题设计、实验、论文撰写、投稿、修改、标书撰写、审阅论文和标书等方面都得到了全面的拓展。

（图2：詹显全教授，经作者授权发布）

5、国外学习生活对我人生的影响

国外的学习生活对我的重要影响：

第一，就是科研思维和工作的严谨性，一定要脚踏实地细致深入，精益求精，不能容有半点虚假；

第二，获取科学前沿的意识和能力，科学研究一定要起点高，不能跟风；

第三，树立了对科研的正确认识，科研的目的是要解决科学问题而不是为了发文章而做科研，文章只是科研过程中的附属产品、是记载科研的过程和结果，当然有价值的结果可推广应用；

第四，让我有机会接触到医学领域的前沿——个性化医学和精准医学。在2008年我就加入了国际个性化医学领域领头的学术协会——欧洲预测预防个性化医学协会（EPMA），同时我担任了National Representative of EPMA in China 和EPMA Journal 杂志的副主编。

6、垂体瘤蛋白质组学研究的科研思路和成果

我们实验室垂体瘤蛋白质组学研究在国际上处于主导地位：垂体是下丘脑-垂体-靶器官轴的中枢调节器官，其肿瘤病变严重影响人体健康。我在垂体瘤蛋白质组学研究有十五年了，产生了一系列国际期刊论文（约45 篇），在国际垂体瘤蛋白质组学研究领域处于主导地位。回国后继续深入研究非功能垂体腺瘤蛋白质组的异质性及其分子网络变异。

因在垂体瘤蛋白质组学领域的贡献，2013 年受国内著名的北京神经外科研究所的邀请联合申报国家“863”项目来研究非功能垂体腺瘤的蛋白质分子网络及其临床应用，并获成功，使我们的垂体瘤研究进入国家级研究水平。我们研究了非功能垂体腺瘤的蛋白质组变异和分子网络的变异，发现了四个重要的信号通路网络的改变（线粒体失功能、氧化应激、细胞周期失调、MAPK信号系统异常），对非功能垂体腺瘤的分子机制有了深入的认识，这对发现可靠的分子标志物和治疗靶点提供了科学数据。

蛋白质翻译后修饰是蛋白质组学领域极其重要而又研究最薄弱的方面。蛋白质硝基化是600多种翻译后修饰中的一种，硝基化是氧化应激的产物参与人体很多疾病如肿瘤的病理生理过程，这个修饰在体内含量很低，但其生物学效应很明显，经常发生在蛋白质的重要功能结构域，影响蛋白质功能。我从2003年就开始从事酪氨酸硝基化蛋白质组学研究，发表了一系列关于蛋白质酪氨酸硝基化修饰的SCI论文，在国际硝基化蛋白质组学研究中处于领先地位；回国后进一步将酪氨酸硝基化和酪氨酸磷酸化结合起来研究恶性肿瘤的分子机理和分子靶标，使其在国内属首次，在国际上领先。该课题获得国家自然科学基金和湖南省自然科学基金资助。肿瘤关键硝基化蛋白质一旦被鉴定，一是可以阐述肿瘤发生的分子机制，二是可针对硝基化的位点发现新的治疗靶点。

（图3：詹显全教授团队，经作者授权发布）

、7主要研究内容及研究方向

我的主要研究对象是恶性肿瘤（包括胶质瘤、肺癌、卵巢癌及垂体瘤），采用的学术理念和技术策略是整合组学（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学、相互作用组学）和系统生物学，研究的目标是个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估，以期为精准医学贡献一份力量。

具体研究内容及方向是：

1.针对肿瘤特定病理生理特征（如血管生成、氧化应激）进行蛋白质组学研究。

2. 肿瘤特定亚细胞器进行蛋白质组学研究。

3. 肿瘤修饰蛋白质组学：硝基化、磷酸化、乙酰化和泛素化等，及其蛋白质变异体。

4.整合多组学（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组）研究，发现整合肿瘤标志物。

8、肿瘤研究的挑战和蛋白质组学的机会

肿瘤本来就是一种多病因、多过程、多结果的全身性疾病，具有广泛的肿瘤异质性，涉及到基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和相互作用组多个层面的分子网络系统变化。我们不可能用单一的因子来解决它的预测、预防、诊断、治疗和预后评估，单一因子模式是在人们假想状态下，严格控制实验条件下做出来的，一旦用到人体，效果就不好了，原因就在此，我们人体太复杂了。从多参数系统策略角度有望找到可靠的、确实可行的肿瘤标志物来实现个性化的精准预测、预防、诊断、治疗和预后评估（见下图）。此优势在于符合肿瘤本身的发展规律和现实状态，违背这一现实状态是很难找到可靠的肿瘤生物标志物的。

（图4：从多参数系统策略角度发现确实可行的肿瘤标志物【EPMA J, 2017,8: 51-60】，经作者授权发布）

蛋白质组变异的内涵是非常丰富的，包括拷贝数变异、剪切变异、翻译后修饰、蛋白质的转位和再分布问题、空间构象的问题、同时还有通路网络的问题。蛋白质组变异比基因组变异和转录组变异远远更复杂，蛋白质组变异是基因组/转录组变异的终末表现形式。蛋白质组变异是肿瘤预测、预防、诊断、治疗和预后评估上必须考虑的因素，是不能绕过去的。

9、蛋白质组学研究的注意事项

我认为下面几个方面是值得重视的：

1.蛋白质表达变化（也就是通常说的定量蛋白质组学要解决的问题）。

2. 蛋白质的翻译后修饰，这是蛋白质组学中很重要的部分，也是目前研究很薄弱的环节。

3. 蛋白质的功能形式即是Protein variant/protein species/protein speciation,它来源于剪切、翻译后修饰、转位和空间构型的变化，只知道基因变化了不知道其蛋白质的功能形式怎样仍没解决问题。

4. 要从分子网络系统角度看待蛋白质组变异。

10、多组学研究将是精准医学的机会和解决方案

精准医学概念在2015年2月奥巴马的国情咨询中出现后，受到了很多人的热捧跟风、也受到了一些人的不认可，我认为应该回归到常态来认识精准医学这个概念，不能过热也不能冷，精准医学这一理念应该是正确的、是未来医学的发展方向，它的生命力至少有100年，但精准医学我认为是一个理想化的概念，要真正实现它还有很长的路要走，人们只能无限去接近它。

那么如何去逐步接近精准医学这一终极目标，应该还是要回归到个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估。预测、预防、诊断、治疗和预后评估是人类健康保护过程不可逾越的阶段，我认为对人类健康的重要性来说，预测/预防是上策（阻止不发病）、早期诊断/治疗是中策（阻止疾病的进展）、晚期诊断/治疗是下策（医院临床医生绝大多数干的是这个阶段的工作），精准医学严格来说应是个性化的精准预测、精准预防、精准诊断、精准治疗和精准预后评估。

那么要实现这些，人们必须转变一个观念：即从单因素模式转向多因素系统思维模式。组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学、相互作用组学）和系统生物学的发展推动了这一模式的快速转变，也促使了个性化医学的发展因为人们可以对个体实现多组学分析、获得多参数指标用于个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估。个性化变异贯穿到人类健康保护过程的始终（见下图）。

（图5：个性化变异贯穿到人类健康保护过程的始终【EPMA J, 2013, 4：2】，经作者授权发布）

下面我来讲肿瘤，我认为肿瘤是一种多病因、多过程、多结果的全身性疾病，具有广泛的肿瘤异质性，涉及到基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和相互作用组多个层面的分子网络系统变化；这种肿瘤的异质性、全身性、网络系统性对肿瘤传统的”同病同治”提出了严重挑战，同时为肿瘤个性化的精准预测、预防、诊断、治疗和预后评估提供了机遇条件；个性化精准医学给肿瘤的科研、临床实践带来了新的理念、策略和技术方法，必将为攻克肿瘤做出巨大贡献。

我的研究主要就是发展和应用多组学技术（特别是蛋白质组学和代谢组学；其中蛋白质组学中又以蛋白质修饰组学为重点）来研究肿瘤的分子机制、发现可靠生物标志物，服务于肿瘤的预测、预防、诊断、治疗和预后评估（见下图）。这里的生物标志物分为两类，一类是解决分子机制和药物靶点的生物标志物，这类标志物必须有因果关系，一类是解决预测、诊断和预后评估的生物标志物，这类标志物不一定有因果关系但必须有量效关系。

（图6：多组学生物标志物，服务于肿瘤的预测、预防、诊断、治疗和预后评估【EPMA J, 2013, 4： 2】，经作者授权发布）

这里面为什么我提到蛋白质组学特别是蛋白质修饰组学和代谢组学很重要。因为蛋白质和代谢物是表型组的两重要元素。表型组是基因组通向精准医学的桥梁（见下图）。要实现真正的精准医学必须要弄清表型组，也就是要弄清蛋白质组变异和代谢组变异。

蛋白质组变异比基因组变异和转录组变异远远更复杂，蛋白质组变异是基因组/转录组变异的终末表现形式。蛋白质组变异的内涵是非常丰富的，包括拷贝数变异、剪切变异、翻译后修饰、蛋白质的转位和再分布问题、空间构象的问题、同时还有通路网络的问题。代谢组变异也是非常复杂的，包括糖、脂、蛋白质、核酸的代谢变异，同时还有代谢网络系统的问题。

（图7：蛋白质组变异的内涵，经作者授权发布）

此研究方向最吸引我的地方：简单的说就是多参数系统观念，用此来指导我的思维和实践，因为这符合疾病如肿瘤的真实情况。

最后，我想说下：肿瘤个性化医学和精准医学一定是个系统工程，不是只要技术上解决了就行了，而是需要多方的支持（见下图）。

（图8：精准医学是一个系统工程，需要多方的支持【EPMAJ, 2013, 4： 2】，经作者授权发布）

编者按：肿瘤一直是医疗健康关注的重点，难点之一是标记物的复杂性。从多组学、多参数策略角度定位肿瘤标记物，是科学发展和技术转化的趋势，特别是蛋白组学和代谢组学是基因组学未来甚至现在的重要关联点。詹教授分享三十年的积累，从临床基础研究、流行病学到临床一线，行云流水，谈到蛋白组学研究和肿瘤攻克的话题时，贯以学者的严谨和医者的仁心。

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