靳悦 基因慧 2023年05月18日14:00广东
多数新生儿遗传性疾病通常在发病3~6个月后才出现临床症状。如果能及早进行新生儿疾病筛查（新生儿筛查），就可以避免婴儿在关键发育阶段延误治疗时机。相比串联质谱等传统的生化检测技术，NGS测序技术具有增加筛查范围，降低假阳性、假阴性，诊断时间前移等优势[1]。对于部分有时效性要求的情况，快速全基因组检测是较佳的选择。1
我国新生儿疾病筛查的巨大需求
根据2023年国家统计局发布的2021年《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》统计监测报告[2]：
- 2021年，全国新生儿死亡率为3.1‰，下降0.3个千分点；婴儿死亡率由2020年的5.4‰下降到5‰；5岁以下儿童死亡率为7.1‰，下降0.4个千分点。
- 2021年，全国婚前医学检查率为70.9%，比2020年提高2.5个百分点；产前筛查率为85.7%，提高4.6个百分点；新生儿访视率为96.2%，提高0.7个百分点。
从数据看出，我国儿童健康水平持续提高，儿童死亡率持续下降，出生缺陷综合防治不断强化，公众优生健康意识不断提高。
然而，当前我国每年新增出生缺陷儿约80~120万，出生缺陷总发生率约为4%~6%。儿童遗传病患者数量超过1000万人，每年新增遗传病患儿近100万人。全球已发现的罕见病约7000多种（80%的罕见病由遗传因素导致的），针对这些遗传病患者，平均需要5-8年才能实现确诊，诊断成本超过5万元，且有效治疗率仅有5%。新生儿疾病筛查存在较大的需求。
图：新生儿疾病筛查流程（来源/实用新生儿学精要）
2快速全基因组测序(rWGS)的临床应用进展的
传统的新生儿筛查技术以氨基酸等代谢物作为标志物，通过串联质谱、液相色谱串联质谱、气相色谱质谱联用等技术，可以在几分钟内对一个样本筛查40~60种遗传代谢病。但是仍存在假阳性、假阴性较高，易漏诊误诊等问题，且无法实现早期精准分型[1]。
近些年，高通量测序技术（NGS）逐步深入应用新生儿基因筛查，相比传统的生化检测技术，NGS具有增加筛查范围，降低假阳性、假阴性，诊断时间前移等明显优势[1]。对于部分对时效性要求高的情况，快速全基因组检测（rapid whole genome sequencing，rWGS）是一个较佳选择。
NGS测序技术因具备大规模平行测序，通量高，分析灵敏度和特异性较高等特点，对同时涉及多个基因、多种变异类型以及罕见变异的出生缺陷和遗传性疾病的分子诊断具有非常明显的优势[1]，NGS与串联质谱、PCR等技术一起，正成为新生儿筛查的核心技术，且应用比例将随着周期、成本进一步降低而提升。
NGS技术按检测范围不同分为疾病靶向基因面板测序(panel)、全外显子组测序(WES)以及全基因组测序(WGS)[1]，相应的覆盖基因数目增加，周期和成本对应提升。
自2013年波士顿儿童医院，布莱根妇女医院主导的BabySeq项目开始，新生儿基因筛查项目逐步扩大范围和深入。检测技术从PCR逐渐发展到WGS，以北卡三角洲国际研究院(RTI International)主导的Early Check为例，2018-2022年四年间已筛查2万名SMA(qPCR)、DMD和FXS(PCR)，现通过WGS扩展至200种病种。在我国，具有代表性的是首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授领衔的“新巢计划”，2018年试点，截止2022年2月已完成筛查1万余例；此外，上海市儿科医学研究所韩连书教授主导的中国多中心新生儿遗传病基因筛查研究项目，针对156种常见疾病、159个相关基因 ，2022年8月已完成对3万例新生儿筛查，整体阳性率为4.0%。
图：代表性的新生儿基因筛查项目（来源/基因慧整理）
由于部分应用场景（例如ICU等危重症情况）对时效性要求高，以及临床推广对成本的敏感性，快速全基因组检测（rWGS）应运而生。
图：快速 WGS 临床和实验室实施流程
（来源/《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》）2020年，我国危重症专家工作组制定了《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》[4]，共识明确指出：严格、规范的全基因组测序能够快速、低成本地确定生物体的完整基因组序列，精准检测每个样本基因组中的变异集合，进而明确可能致病的基因变异，辅助临床早期准确筛查罕见病和遗传疾病，为危重患儿争取关键的治疗时间窗、改变治疗决策、提供预后判断。
根据郑大一院遗传与产前诊断中心[5]，以往常规全基因组测序往往需要3-4周，甚至1-2个月的报告周期。而极速全基因组测序(rWGS)能够在24小时~48小时内获得明确的诊断, 大大缩短了诊断周期，可以为急危重症患儿争取关键的治疗时间窗。
rWGS相对WGS，主要通过流程设计及工具优化，缩短从样本到报告的时间。2012年，Rady儿童基因组医学研究所的Stephen Kingsmore团队在PICU环境下在50小时内做出基于WGS测序的分子诊断[6]，第一次实现rWGS的临床可行性研究。2022年，Stephen团队与Illumina、Alexion制药、RPRD诊断实验室及其他多个研究中心合作建立Genome-to-Treatment（ GTRx）诊断管理系统，在13.5小时内对染色体结构变异（SV）和拷贝数变异（CNV）进行遗传分析，实现遗传病诊断[7]。
图：rWGS的技术流程（来源/Stephen Kingsmore et al. 2022）
同年，Euan Ashely小组通过牛津纳米孔技术平台将rWGS的速度进一步提升，在7小时内诊断出患有遗传病的危重儿童[8]。
- 2012~2021年期间，累计31项试验、2433名儿童在接受rWGS测序后实现了平均37%的诊断，29%的患儿在临床管理上实现了方案调整，18%的案例实现了不同的临床结局，证明了快速、甚至超快速全基因组测序作为一线检测技术的诊断功效性和临床功效性。
- 2021年，复旦大学附属儿科医院周文浩副院长等13位专家联合发布了中国首个《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》，指导危重新生儿的临床快速诊断，推动全基因组测序技术在罕见病领域的规范化、标准化应用。
3新筛领域产业进展及代表企业的
随着国民对生命健康的重视程度提升，以及rWGS等技术的进一步发展和成本的持续下降，基因检测应用新生儿疾病筛查的范围也将不断扩大。
同时，我们知道，基于基因检测筛查技术尚处于起步阶段，市场急需标准化的临床教育手段和完善的产品解决方案，布局开发潜在临床应用，为临床提供从疾病筛查、辅助诊断到指导治疗乃至疾病发现的完整解决方案，以更好地满足各方需求。
01PerkinElmer
PerkinElmer（珀金埃尔默）于1978年进入中国，业务涵盖医学诊断、科研和分析仪器等，在妇幼健康领域坚持技术创新，为产前筛查、产前诊断、新生儿筛查等提供一站式的产品和服务解决方案，守护母婴健康。在新生儿筛查领域不断拓展筛查能力，尤其是对溶酶体贮积症、杜氏肌营养不良、重症联合免疫缺陷等罕见疾病的筛查。
02
贝瑞基因
贝瑞基因成立于2010年，2017年在A股主板上市。应用领域涵盖生育健康、遗传病检测、肿瘤检测、科技服务等板块，在生育健康领域形成“一级孕前、二级孕期、三级新生儿”预防综合体系。在遗传病检测领域以WES和CNV-seq技术为核心，为临床提供多种检测组合方案，提供覆盖出生缺陷三级预防的生育健康、遗传病基因检测服务。
03华大基因
华大基因凭借多领域、多平台、多组学以及大数据分析的突出优势，联合“质谱+测序”两种技术，打造新筛检测的闭环服务。基于高通量测序仪等创新型自主检测平台，业务涵盖孕前、孕期、新生儿及儿童各阶段，开展与生育健康相关的基础研究和临床应用服务。基于临床质谱检测服务平台，开发一系列医学检验产品，包括新生儿遗传代谢病筛查、新生儿先天性肾上腺皮质增生症检测、新生儿溶酶体贮积症检测、孕期营养检测、人体氨基酸检测等产品。
04赛福基因
赛福基因成立于2015年，专注于遗传/罕见病的基因检测，覆盖到神经系统遗传性疾病、内分泌遗传性疾病以及血液系统、呼吸系统、眼病、肾病等遗传性疾病领域。自主搭建The Merlion系统，布局了从新生儿遗传病筛查、临床辅助诊断到功能验证和药物研发的完整闭环服务及产品体系。
图：2005-2021年，WGS的成本(红线)和rWGS的诊断时间(蓝线)逐年下降
（来源/Stephen Kingsmore et al. 2022）展望未来，新生儿筛查技术发展趋势从PCR、靶向panel、大panel到基因组筛查。rWGS具有明显的优势和对应的局限[3]：
1）整体耗时短：由于无需建库，整体耗时较 WES 和基因 Panel 更短，在危重症新生儿遗传病病因检测中能发挥更大的作用；
2) 检测范围广：可以检测普通panel无法检测的线粒体、非编码区，可进行宏基因组分析等；同时，检测成本仍然需要降低，加强更多基因解读的数据库及工具，染色体结构变异有待验证，由于NGS的短读长，无法有效检测嵌合突变（需结合三代测序）。在成本进一步降低情况下，有望未来实现rWGS的产品化及市场准入。未来需要进一步关注的重点包括：
1）优化或开发更全、更准确的基因功能注释数据库，加强遗传咨询培训；
2）基于妇幼人群的生命伦理规范的细则化；
3）加速基因组和代谢组的整合，进一步给医疗机构和受检者提供快捷、便宜、高灵敏度和准确率的产品菜单，强化服务价值；
4）在以上基础上，与CRO及药企合作新药靶点发现、临床试验和基因治疗等，协力合规的临床应用和医药的转化研究。参考信息：
1.中华预防医学会出生缺陷与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组,中华医学会儿科学分会新生儿学组.中国新生儿基因筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的应用[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(1):31-36.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20221103-01252.
2.http://www.stats.gov.cn/sj/zxfb/202304/t20230417_1938688.html
3.https://beta.clinicaltrials.gov/study/NCT03655223
4. 吴冰冰,杨琳. 危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识[J]. 中国循证儿科杂志, 2020, v.15(05):5-8.
5. 遗传性疾病诊断“提速”48小时可完成全基因组测序，医药卫生报社，2023
6. Saunders CJ, Miller NA, Soden SE, et al. Rapid whole-genome sequencing for genetic disease diagnosis in neonatal intensive care units. Sci Transl Med. 2012 Oct 3;4(154):154ra135. doi: 10.1126/scitranslmed.3004041. PMID: 23035047; PMCID: PMC4283791.
7. Owen, M.J., Lefebvre, S., Hansen, C. et al. An automated 13.5 hour system for scalable diagnosis and acute management guidance for genetic diseases. Nat Commun 13, 4057 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31446-6
8. Goenka SD, Gorzynski JE, et al. Accelerated identification of disease-causing variants with ultra-rapid nanopore genome sequencing. Nat Biotechnol. 2022 Jul;40(7):1035-1041. doi: 10.1038/s41587-022-01221-5. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35347328; PMCID: PMC9287171.
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☆ 国发改《战略性新兴产业发展展望》白皮书执笔☆ 连续五年发布基因行业蓝皮书☆ 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会战略合作单位☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员☆ 广东省精准医学应用学会政策研究应用分会常委☆ 深圳市健康产业发展促进会副会长单位☆ 创始人入选深圳市科技专家库专家☆ 参与组织多家基因机构多项行业共识和团体标准☆ 组织基因检测联盟（筹）首届、第二届会议☆ 主办数字健康私董会、大湾区生命健康创新论