汪亮 基因慧 大咖论健 2016年09月22日22:21
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编者 | 汪亮 @基因慧导读
液体活检技术是基因检测应用肿瘤诊疗的主要手段之一。
近日，第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会在厦门盛大召开，本届大会的主题：“精细管理，精准医疗”。近30家企业现场主办卫星会，其中液体活检技术和应用是关注点之一。
吴一龙教授领衔中国临床肿瘤学会（CSCO）和中国肿瘤驱动基因分析联盟 （CAGC）联合在“循证医学杂志”上发布了《液体活检：规范与精准同行》的临床指引与共识（简称“液体活检共识”，下同）。CSCO召开之际，基因慧邀请国内主要肿瘤基因检测公司对液体活检共识进行解读。和行业共同探讨液体活检技术和应用。
点击文末“阅读原文”可见共识文件。
本系列第二期嘉宾为（按公司名首字母排序）：
安可济创始人兼CTO：林盛榕
安诺优达创始人兼COO：梁峻彬
贝瑞和康肿瘤事业部总经理：王帘读
诺禾致源总裁：蒋智
圣谷同创创始人兼CEO：史荣
优迅医学CEO：周晔
第一期嘉宾及文章，关注后回复“47”可见。
欢迎液体活检企业和机构加入第三期探讨（联系邮箱 info@genonet.cn）。
林盛榕 | 安可济创始人兼CTO
美国加州大学圣地亚哥分校博士
林盛榕博士（安可济）对液体活检共识的解读
我们非常欣喜地看到《液体活检：规范与精准同行》专家共识（以下简称共识）的出台，这个共识有几个亮点值得我们特别的关注：一个是首次将液态活检单独作为临床共识讨论的核心话题；另一个是首次纳入了许多液体活检行业企业参与了共识的拟定和署名。这些亮点，都是对国内液体活检产业的极大鼓舞，让产业中的每个成员都看到了临床一线对这个方向的肯定，这也是行业发展最大的动力。
由于液体活检还处于临床应用的早期，再加上技术实现手段的多样性，很难通过一个共识明确地约束到临床应用细节层面的指导原则。因此我们可以看到大部分的共识级别都是2A，即“基于低水平证据，专家组有统一共识”。这既是当前液体活检临床应用成熟度的现实反映，但从另一个方面也可以看到业界对这个方向的乐观展望。
作为一个专注于ctDNA-NGS的企业，我们觉得这份指南最大的意义，在于从临床应用层面框架性地明确了不同液体活检方法在临床使用路径上的一些指导性原则。临床排选不同的检测方法，检测指标，是有其特定的考量——既出于临床有效性，也出于医学经济学。液体活检的方法如此纷繁复杂，如果有序地分配到临床检测路径中，是一个至关重要的命题。这个共识的三、四两点，在这方面给出了一个示范。
“共识三：检测已知的、单个临床可药物抑制的靶点、液体活检技术推荐ARMS方法；检测已知的、多个平行临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐NGS方法”。“共识四：用于发现未知基因、探索疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS”。
对于明确的用药相关的热点监测，ARMS和其他基于PCR的方法（如果ctDNA中突变含量在该技术检测限之上），显然能够更迅捷、更经济、更有效地解决临床实际需求。但如果拓展到多位点，多突变类型的检测，NGS在经济性，检材量要求方面就体现出更大的优势。类似地，对于共识四中提到的这些应用方向，NGS更广谱，更高通量的突变检测能力，已经成为一种不可替代的技术选择。共识三，共识四在ctDNA检测技术选择层面的指导性区分，更为这种新兴分子诊断方式在临床应用，企业产品定位等多方面指明了方向。我认为这是对行业发展的一种极大贡献。安可济在对所提供的ctDNA-NGS的产品和服务方向，也是与共识三，共识四不谋而合。
安可济 (AccuraGen) 简介
安可济控股有限公司（AccuraGen Holdings Limited）始创于2013年8月28日，专精于基因高通量测序技术及其在癌症精准治疗中的应用， 是一家致力用基因科技造福人类的卓越科技跨国公司。 安可济研发总部位于美国硅谷的门罗帕克，与苹果、谷歌、斯坦福为邻，拥有世界一流的产学研队伍。 安可济市场总部设在中国上海。在国际风投的支持下，已累计投资约5000万美元。在挑战癌症、实践精准医疗这条国际风投热切关注的高新技术跑道上，安可济已经脱颖而出，领先群侪……
梁峻彬 | 安诺优达创始人兼COO
中山大学博士
梁俊彬（安诺优达）对液体活检共识的解读
近两年，液体活检随着基础技术的持续进步以及研究进展的不断突破，其医学价值不断得到认可，临床实践的需求也越来越清晰。任何技术的临床应用转化都会经历三个阶段：1. 技术性能指标的确认；2. 临床应用可行性的评估；3. 临床产品的转化及落地。现阶段，我个人认为，液体活检技术整体还处于第一阶段到第二阶段的过渡中。NGS技术相比于传统分子检测技术，其人员需求更加专业，技术门槛及资金投入需求更高。
近几年，国内越来越多基因公司出现在市场中，对于从业者，需要在有好的技术沉淀及临床合作的前提下，一步一步地把这些检测技术在匹配清晰的临床需求前提下推向市场，这样才能共同推动行业的规范化和进步。此时此刻，液体活检共识的出台为整个行业的规范发展和健康前行提供了指引。该规范明确了从样本收集、测序实验、信息分析及最终报告出具整个流程的规范细节，使行业公司能够在科学合理的指引下，将该技术最终推向市场，造福广大肿瘤患者人群。
安诺优达简介
安诺优达基因科技（北京）有限公司(以下简称安诺优达)总部位于北京，是中国基因组行业的知名企业，国家高新技术企业、国家发改委首批基因检测技术应用示范中心，北京市发改委“精准医疗与基因工程北京市工程实验室”，拥有博士后科研工作站，所属医学检验所是国家卫计委首批高通量测序临床应用试点单位。公司于2012 年成立，专注于新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用。
王帘读 | 贝瑞和康肿瘤事业部总经理
王帘读（贝瑞和康）对液体活检共识的解读
对ctDNA进行准确检测首先需要将其与正常cfDNA进行区分，但由于血液中ctDNA只占总cfDNA含量的很小一部分（通常<1%），且它们的绝对含量也相对较低；同时，血浆中的游离DNA以随机片段化的形式存在，因此需要检测方法具有较高的特异性和灵敏度，同时还要能够进行准确定量。针对液态活检样本需求，>8ml的血浆量是符合实际理论需求，高覆盖度的测序深度更能体现准确度的需求。
贝瑞和康cSMART 技术简介
在一项血液样本与配对组织细胞学样本基因检测一致性对比研究中，研究人员入组了103例中晚期肺腺癌患者，采用cSMART技术对血液样本ctDNA进行检测，ARMS技术进行组织细胞学样本检测作为参比方法，二者一致性达到95.5%，对于非小细胞肺癌常见的EGFR基因L858R和19del突变，检测的特异性均为100%，而灵敏度分别达到96%和88%（数据尚未发表），显示出cSMART技术在ctDNA检测中的优势及巨大的临床应用价值。在临床实际案例中，ctDNA低丰度突变的病患在治疗过程中实际获得相当的受益; 并且可以在一管血液样本的ctDNA中同时解决ALK fusion与Met skipping的检测，是目前临床检测上一个非常重要的工具。
蒋智 | 诺禾致源总裁
蒋智（诺禾致源）对液体活检共识的解读
液体活检六条共识很好的总结归纳了现状，并厘清了技术应用与发展的方向。
1. 液体活检的内容包含cfDNA、CTC和外泌体，但其实技术成熟度、应用广泛性、法规支持等方面有很大差异，目前在临床实际应用中，ctDNA仍是目前最常用的液体活检。而且，不论是NGS还是ARMS-PCR，目前应用较多的还是针对明确已知的体细胞突变进行靶向药物治疗的指导。对于多线治疗失败后无法取组织的患者进行液体活检对于探索耐药机制，进行疗效监测，NGS相比传统方法有巨大优势。
2. 另外，免疫治疗是发展非常迅速的一个方向，目前有研究认为肿瘤负荷或者MSI状态能指示免疫药物的响应率，包括未来免疫治疗特异性分子标志物的研究，都可能是液体活检应用和发挥作用的重要方向。
3. 血浆游离DNA中肿瘤来源的DNA含量很低，检测驱动基因的低频突变，针对不同的变异类型，从准确性角度考虑，cfDNA、外泌体各有侧重，外泌体中cfRNA对于检测融合突变非常重要；如果是单基因单点的检测，数字PCR其实是一个重要补充，期待未来在药物临床试验中能进行相关验证，证实技术准确性和稳定性。
4. 精准医学是系统工程，液体活检的大规模临床应用也一定是一个系统工程，需要临床、药厂和检测公司一起合作，才有可能让液体活检未来在早诊、监测、预后等方向有好的应用。
诺禾致源简介
诺禾致源创立于2011年3月，经过5年的快速发展，已成为国内基因行业的领军企业。公司拥有亚太地区通量规模最大的基因测序平台，配备完善的临检产品生产管理体系和临检试验流程质控体系，具备超高性能的大数据计算机集群和一流的信息分析解读能力。公司基于二代测序（NGS）平台的肺癌基因诊断试剂盒和3D数字PCR平台的EGFR T790M诊断试剂盒在国家食品药品监督管理局（CFDA）的注册申报，展现了诺禾致源为肿瘤患者和临床医生提供肿瘤临检服务中贯穿始终的严谨、规范的职业态度。诺禾致源将始终致力于提供领先的基因组学解决方案，切实推进临检产品的注册申报和规范化管理。
史荣 教授 | 圣谷同创创始人兼CEO
史荣（圣谷同创）对液体活检共识的解读
1. 共识一精准医学是医学模式发展的新趋势，是一个系统工程，不可能一蹴而就。不论是做检测诊断还是做治疗，都应该把基础研究做扎实，在科学证据明确的情况下再转入临床。在研究过程中产生的临床数据的不断积累和公开发表，可以让研究的数据得到专家及同行的检验，给专家共识提供依据。
2. 共识二及共识五提到了液体活检的潜在检测目标： CTC、ctDNA及外泌体。 有大量的研究成果不断公布，CTC和ctDNA基础研究数据较丰富，外泌体是目前的研究热点。临床应用前景无限，但是真正应用还需克服检测技术的敏感性、特异性和标准化的瓶颈。
3. 共识三及共识四在液体活检平台的选择上，AMRS、NGS、数字PCR等平台都有各自的优点，在临床应用上有不同的应用场景。对于发现未知基因，探索疗效监测、预后判断和发现耐药机制，NGS技术有独特的优势，但其临床应用需要大规模临床验证。
4. 共识六液体活检是做临床研究还是做临床产品，应该有明显的区分。尤其是NGS的产品的设计上，应遵循患者利益至上的原则，只检测临床意义明确的，能够为肿瘤诊疗提供指导的基因及位点，拒绝动辄数百个基因的过度检测，力求在检测费用在合理范围内发挥最大效力。
圣谷同创简介
北京圣谷同创科技发展有限公司成立于2012年，是一家集医学体外诊断试剂、仪器研发、生产、销售，临床医学检测服务和医学大数据四位一体的生物高科技集团公司，也是国家高新技术企业和中关村高新技术企业。圣谷同创整合多个现代分子诊断技术和平台，专注于肿瘤个体化诊疗、精准用药指导及遗传性疾病分子诊断服务。已积累了几万例肿瘤样本，并提交多项专利，发表多篇肿瘤及ctDNA相关论文。
周晔 | 新墨西哥大学生物医学PhD
周晔（优迅医学）对液体活检共识的解读
1. 精准医疗已经不是一个概念，它被专家认可，被越来越多的普通群众接收。 越来越多的临床实验也证明根据病人的个人遗传信息而选择合适的药物进行治疗会显著的给病人带来最大的疗效。
2. 在精准医疗中， 液态活检方面的研究是越演越火， 大量的科研精力投入其中。液态活检包括对体液中（血液，尿液，脑脊液等）的游离肿瘤细胞（CTC），游离肿瘤DNA（ctDNA），游离RNA及外泌体（exosome）的检测。尤其对CTC及ctDNA的检测及其在临床上的潜在应用及价值已经有了不少科研实验的数据支持 。但是将液态活检技术普遍使用于临床实践还需要更大量的临床实验数据作为依据。
3. 目前在液态活检中（主要是对ctDNA的检测），常用的检测方法有ARMS, ddPCR, 及NGS。而每个方法各有利弊，互相之间不可直接简单的取而代之。而所被共识的一点是NGS在对多个已知的基因的热点变异的位点或药物靶向作用位点进行平行检测存在着其它方法无法比拟的优势。
4. 液态活检对药物疗效研究及新药研发有很大的价值。因为液态活检取样容易，无伤害性，所以可以实现对病人进行动态取样实时检测。而检测结果可以为药物疗效分析，抗药机制发掘，及新药靶点设计提供依据。当然这部分的研究还处在初期阶段，还无法广泛应用于实际临床。但是对这一部分的研究开发将来会使病人更加受益。
5. 无论ctDNA还是CTC ，在癌症病人体液中甚至是癌症中晚期的病人体液中的含量都是很 微小的。想要将其应用到癌症早诊或是复发检测，在检测技术上还需要有很大的突破。
6. 由于NGS技术的高通量及高灵敏度，其在临床研究上确实较其它技术具有较强的优势。但是目前如何对NGS检测技术在临床上的使用制定标准，实现规范化，如何对其进行质量控制，还需要我们大家共同的努力。精准医疗 的精华就是一切以病人为中心，一切为了病人的最大利益。
优迅医学简介
北京优迅医学检验所有限公司以一批有志于推动基因科技及其产业化创新发展，拥有丰富实践经验和成熟运作模式与雄厚市场渠道的专业精英团队为核心，建有近3000平米的临床分子检验及基因测序实验室，拥有世界一流的基因测序硬件设备与相应生物信息分析能力，搭建了全球领先的NextSeq CN500和HiSeq 4000高通量测序及生物信息分析平台，具备批量样本检测及海量数据处理分析能力，基因科技研发与产品孵化能力居于国内前列。公司汇集了国内外顶尖的基因组学、临床医学诸领域专家，核心团队包括生命科学、临床医学、生物信息学、计算机、物理学及统计学等多学科跨界人才，专注于打造集疾病预防-预测-检测-解读-干预于一体的现代医学健康解决方案。
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