Kathy 基因慧2021年09月22日 08:00
引言
肿瘤（包括癌症及其他恶性肿瘤）的本质是细胞恶性增殖，父本或母本遗传，或病毒以及外界刺激诱导自身基因突变，都可能激活原癌基因或使抑癌基因失活，形成肿瘤，通过多次变异、选择和扩增，肿瘤细胞会从早期良性肿物演化为癌症。
基因是肿瘤的核心分子标志物。基于“中心法则”的理念，遗传信息从 DNA 转录到 RNA，再翻译成蛋白质。
因此，蓝皮书连载第二篇及第三篇主要围绕核酸（DNA 和 RNA）以及蛋白质这两大类主要研究对象，展开对肿瘤分子检测标志物的探讨。
《2022基因行业蓝皮书》现已启动合作，欢迎联系jiyinhui_1进行洽谈。
蓝皮书连载内容介绍
本蓝皮书通过以下内容呈现宏观框架、中观产业发展、微观技术创新及转化应用：
- 行业背景和概况；
- 肿瘤基因及分子标志物简介；
- 肿瘤基因及分子检测技术简介；
- 分子检测应用临床肿瘤诊疗的场景；
- 肿瘤基因及分子检测行业简析；
- 未满足需求及发展趋势。
肿瘤及肿瘤标志物
1.1 肿瘤的定义及分类
1.1.1 肿瘤定义
肿瘤（包括癌症及其他恶性肿瘤）的本质是细胞恶性增殖，发病原因包括遗传、病毒体感染以及外界环境刺激等。父本或母本遗传，或病毒以及外界刺激诱导自身基因突变，都可能激活原癌基因或使抑癌基因失活，形成肿瘤，通过多次变异、选择和扩增，肿瘤细胞会从早期良性肿物演化为癌症。
1.1.2 肿瘤分类（从遗传学角度）··
1.2 肿瘤标志物定义
肿瘤标志物是指由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的产生、发生和发展相关的物质。随着肿瘤基因及检测技术的研究发展，分子标志物得到日益重视，特别是 DNA 突变、甲基化等。
DNA突变与肿瘤诊疗
2.1 DNA突变
基于中心法则，DNA 突变会影响对应编码蛋白的结构或功能，从而影响机体。··
2.2 DNA突变类型
DNA突变的4种常见类型中，点突变（point mutation）或者称核苷酸置换（subtitution）是肿瘤突变中最为常见的形式。
2.3 肿瘤相关基因的分类
从作用上分为两类：
● 原癌基因（proto-oncogene）：原癌基因促进细胞生长和激活细胞周期、抑制细胞凋亡，例如 HER2 基因；
●抑癌基因（tumor suppressor genes）：负向调控细胞生长和细胞周期、促进细胞凋亡，执行 DNA 损伤修复，例如 BRCA 基因和 p53 基因。
2.4 与肿瘤相关的突变的分类
从突变来源分为两类：
● 体细胞（somatic）或获得性（acquired） 突变：发生在出生后（或至少在受孕后）。它们仅存在于肿瘤细胞中，而不存在于身体的其他细胞中。发育早期发生的体细胞突变可能会影响更多细胞（镶嵌现象）。体细胞突变也通常被称为驱动突变，当检测到已开发靶向治疗的体细胞突变时，它被称为可操作突变（actionable mutation）。近年来，已经开发出许多针对这些突变的药物，以控制癌症的生长。
● 胚系（germline）或遗传性（hereditary）突变：从父母处遗传的突变，并在受孕时出现。有时在受孕时会发生突变（散发性突变），因此它不是从母亲或父亲那里遗传的，而是可以遗传给后代的。胚系突变可能是显性的（dominant）或隐性的（recessive）；此外，胚系突变的外显率（penetrance）——携带特定基因变异的人未来出现基因型对应表型的比例也各不相同。
2.5 肿瘤基因突变的发现经历了以下阶段
2.5.1 针对特定肿瘤的基因鉴定··
2.5.2 候选肿瘤基因突变谱分析
随着对肿瘤研究以及肿瘤基因序列的更多了解，科研和临床工作者发现同一基因在不同位点 （即基因序列上的位置）存在突变，并由此带来对机体表征及治疗截然不同的影响。对于基因突变图谱中，较受关注的概念以及后来衍生成为标记物的是肿瘤突变负荷（TMB， tumor mutation burden），即肿瘤基因的突变密度，具体指肿瘤组织中每 M 体细胞碱基中非同 义突变（包括点突变和插入 / 缺失突变）的总数；一般来说，肿瘤细胞中包含的基因突变越多， TMB 越高，肿瘤对免疫疗法的反应越好。对于大多数肿瘤，PD-1 抑制剂治疗的有效性几乎与 TMB 呈线性关系；对于某些药物（如 Opdivo），相比 PD-L1 水平，选择 TMB 作为预测 NSCLC 治疗疗效的生物标志物可以更好地区分有益人群（PMID: 32676325）。
2.5.3 基因家族突变分析
基因家族，是源于同一祖先，由单个原始基因复制而成的若干相似基因的集合，通常具有相似的结构和功能，编码相似的蛋白质产物。同一家族基因有时排列在一起形成基因簇，有时存在不同染色体不同位置，具有不同的表达调控模式。大量植物由于全基因组复制存在基因家族。
2.5.4 针对特定基因的泛癌种分子检测
肿瘤靶点的研究，从单个基因、不同基因位点的突变谱、发展到多个基因家族。随着高通量测序大数据、分子遗传及病理等跨学科合作带来新的启示，除了按发病部位对进行肿瘤分类诊疗， 以肿瘤相关的基因为新的诊疗维度带来新的认知，特别是靶向药。
甲基化与肿瘤诊疗
3.1 甲基化与表观遗传
甲基化是研究最深入的表观遗传的一种。表观遗传（Epigenetic）是指 DNA 序列不发生改变的情况下，发生可遗传的基因表达的变化。即控制基因表达的表观遗传独立于 DNA 序列将信息传递给下一代细胞。这种模式有时会引 起胎儿发育异常以及成人正常衰老过程异常，增加儿童癌症和成人常见癌症的发生风险，同时表观遗传还促进人类肿瘤细胞的克隆进化，促进肿瘤发展。
3.2 DNA 甲基化与肿瘤发生发展的联系
● 启动子区域内高甲基化（Hypermethylation）使得某些肿瘤抑制基因失活；
● 低甲基化（Hypomethylation）导致基因组不稳定性，也促进细胞转化；
● 启动子 CpG 的高甲基化可以作为生物标志物；
● 与基因改变不同，DNA 甲基化是可逆的，这为治疗提供可能的路径。3.3 低甲基化、基因激活与肿瘤
低甲基化（Hypomethylation），即 CpG 双核苷酸的 DNA 甲基化缺失或不足，是在肿瘤细胞中发现的第一个表观遗传异常。
3.4 高甲基化、基因沉默与肿瘤
高甲基化（Hypermethylation），也翻译称超甲基化，顾名思义即甲基化水平高于正常水平。在癌症中，整体上低甲基化的情况偏多，但某些基因会由于调节区域中 CGI 的高甲基化而失活（PMID：20920744）。高甲基化和肿瘤之间的联系是通过视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因 （RB1） 建立的。
3.5 主要的甲基化检测技术 ··
产业创新案例
今日互动
▲ 您认为DNA突变及甲基化为何会成为肿瘤分子标志物中最引人关注的部分？
▲ 您认为有哪些值得关注及推广的肿瘤分子标志物？
欢迎在评论区留言，与数万读者讨论交流、各抒己见。
留言点赞数前三的读者，将获赠基因慧行研大礼包电子版一份。
（行研大礼包=2021基因行业蓝皮书+单细胞研报+大数据研报）
连载预告
▲ 文章预告：“2021肿瘤蓝皮书”连载系列第二篇《肿瘤基因及分子标志物简介（下篇）》
▲ 发布平台：基因慧公众号
▲ 发布时间：9月29日（下周三）
本篇介绍了肿瘤基因及分子标志物中的DNA突变和甲基化，
第三篇将介绍分子标志物中的转录组、蛋白质组及新型分子标志物。
欢迎关注和提出宝贵建议。
蓝皮书合作伙伴
赛默飞、金域医学、华大基因、泛生子、桐树基因、至本医疗、吉因加、优迅医学
扩展阅读月
文章 | 基因慧
编辑 | Kathy
关键词 | 2021肿瘤蓝皮书连载第二篇
【声明】为了服务基因及数字生命健康产业发展、科技推广及政产学研用连接，基因慧秉持专业、赋能、中立的理念收集、分析、发布信息或见解。但由于时效性及行业特殊性，所刊登内容仅供研究参考，不作为决策依据；本文相关信息不代表基因慧的观点；基因慧平台刊登的原创内容的知识产权为“基因慧”商标拥有者及相关权利人所有；欢迎转载，转载请申请并注明来源。欢迎个人及机构投稿及合作。公众号以及机构转载请后台留言或联系微信 jiyinhui_1。
关于我们
基因慧是一家数字生命健康产业创新服务平台，专注提供产业咨询及市场推广服务。创始团队深耕行业十余年，秉持“使连接产生价值·用数据看见未来”的理念，创建了产业信息数字化平台YourMap®及内容平台，联合政策、临床、科研及产业机构连续四年发布行业蓝皮书、多项行业共识及团体标准，与90%知名基因企业建立了合作，服务生命科技创新创业。
☆ 中国遗传学会生物产业促进委员会委员
☆ 建立产业业数字化平台优脉通YourMap®
☆ 发布数十份基因及数字生命健康产业行研报告
☆ 主办数字健康私董会、大湾区生命健康创新论坛
☆ 广东省精准医学应用学会政策研究应用分会常委